[发明专利]用于治疗认知缺损的新药物

说明书

技术领域

本发明涉及用于防止和/或治疗认知缺损(特别地痴呆)的新的药物和药物组合物。更详细地，本发明涉及用于防止和/或治疗认知缺损(特别地阿尔茨海默氏痴呆)的新的药物和药物组合物，其特征为极好的脑穿透性，降低淀粉状蛋白β和改善认知功能的效果，和高安全性。

背景技术

阿尔茨海默氏痴呆是一种进行性神经变性疾病，包括各种症状如神经原纤维缠结，老年斑，神经元萎缩，树突修剪(dendrite pruning)和神经元死亡(neuronal death)。治疗阿尔茨海默氏痴呆的常规策略已经通过将神经递质提供给其患者来实施，这可能短期减轻症状，但不能使神经变性和神经元死亡(neuronal death)的过程停止。由此，必需改善炎症和由阿尔茨海默氏痴呆的神经变性引起的神经元死亡(neuronal death)，以及长期减轻症状的治疗。

淀粉状蛋白β的原纤化(fibrillization)和沉积是阿尔茨海默氏痴呆的关键致病事件并且先于它的其它症状。因此，已经企图制造一种用于治疗阿尔茨海默氏痴呆的药物，其可以降低脑淀粉状蛋白β作为功能机理。然而，仍然没有具有对于阿尔茨海默氏痴呆的改变疾病效果的药剂。

目前，预计淀粉状蛋白β产生抑制剂和淀粉状蛋白β免疫疗法提供了对于阿尔茨海默氏痴呆的改变疾病效果，具有若干作用机理。然而，例如，γ分泌酶抑制剂，其被称为淀粉状蛋白β产生抑制剂，抑制酶作为功能机理，并且因此γ分泌酶抑制剂很可能通过抑制底物体内的其它分裂引起副作用。

即，γ分泌酶涉及到蛋白质而不是淀粉状蛋白β如Notch的分裂(cleavage)。例如，据报导当γ分泌酶抑制剂给予正常小鼠时，Notch信号被抑制并且小鼠受造血系统和肠粘膜的病症的影响(非专利参考文献1)。

预计淀粉状蛋白β免疫疗法通过小神经胶质(细胞)作用于Fc受体来诱发淀粉状蛋白β的噬菌作用的机理改善阿尔茨海默氏痴呆患者中的神经病理性症状。然而，据报导淀粉状蛋白β免疫疗法在6%的患者中引起作为副作用的脑膜脑炎(非专利参考文献2)。另外，还报道说除脑膜脑炎以外免疫疗法抑制阿尔茨海默氏痴呆的发展(非专利参考文献3)。因此，具有提高淀粉状蛋白β的小神经胶质(细胞)噬菌作用的药物被预计作为用于治疗阿尔茨海默氏痴呆的药物。

最近，据报导糖尿病患者的阿尔茨海默氏痴呆的发作风险是非糖尿病患者的约2倍(非专利参考文献4)。

此外，据报导PPAR-γ激动剂通过抑制炎性细胞活素和/或β分泌酶，抑制分解淀粉状蛋白β的IDE(胰岛素分解酶)的降低，和提高淀粉状蛋白β的清除减缓了阿尔茨海默氏痴呆的发展(非专利参考文献5)。

此外，通过给予具有轻度至中度阿尔茨海默氏痴呆的患者罗格列酮(一种已知的PPAR-γ激动剂)6个月，进行了临床研究。其结果表明高剂量治疗(即8mg)的罗格列酮在非ApoE4携带者患者中改善了认知功能(非专利参考文献6)。

另一方面，上市后监视研究表明由罗格列酮引起的体液潴留(外周性水肿)的频率是高的。此外，已经指出罗格列酮增加了心脏病发作如充血性心力衰竭的风险，并且引起副作用如糖尿病黄斑水肿的发作或发展(非专利参考文献7)。

除上述PPAR激动剂外，还报道说具有杂芳基结构的衍生物显示出PPAR-α/γ激活作用(专利参考文献1)。

[专利参考文献 1]WO 2005/012245 

[非专利参考文献 1] Wong G.T. et al: J. Biological. Chemistry, 279, 13, 12876, 2004

[非专利参考文献 2] Schenk D. et al: NatRev. Neurosci., 3, 824, 2002

[非专利参考文献 3] Hock C. et al: Neuron, 38, 547, 2003

[非专利参考文献 4] Ott A. et al: Neurology, 53, 1937, 1999

[非专利参考文献 5] Jiang Q. et al: CNS Drugs, 22, 1, 2008

[非专利参考文献 6] Risner M.E. et al: Pharmacogenomics J., 6, 246, 2006