[发明专利]包含聚甘油醛的组织粘合剂和密封剂

说明书

相关申请的交叉引用

本专利申请根据35 U.S.C.§119，要求美国临时申请序列号 61/164005、61/164007和61/164012的优先权，所有文献均提交于2009年3 月27日。

发明领域

本发明涉及医用粘合剂和密封剂领域。更具体地讲，本发明涉及由聚 甘油醛与水分散性多臂胺反应所形成的组织粘合剂和密封剂。

发明背景

组织粘合剂和密封剂具有许多潜在的医学应用，包括闭合伤口、补充 或替代体内手术操作中的缝合线或卡钉、防止流体如血液、胆汁、胃肠液和 脑脊液渗漏、将合成的覆盖物或镶嵌物粘连到角膜上、药物递送装置、以及 作为防止术后粘连的防粘阻隔物。常规的组织粘合剂和密封剂一般不适用于 广泛的粘合剂应用领域。例如，氰基丙烯酸酯基的粘合剂已被用于局部伤口 闭合，但是有毒降解产物的释放则限制了体内应用中的用途。纤维蛋白基的 粘合剂固化缓慢，具有差的机械强度，并且具有病毒感染的风险。此外，纤 维蛋白基的粘合剂不与下层组织共价键合。

已研发了若干类型的水凝胶组织粘合剂，它们具有改善的粘合性和胶 粘性，并且是无毒的(参见例如Sehl等人的美国专利申请公布 2003/0119985，和Goldmann的美国专利申请公布2005/0002893)。这些水 凝胶一般通过使具有亲核基团的组分与具有亲电基团的组分反应而形成，所 述亲电基团能够与所述第一组分的亲核基团反应，经由共价键合形成交联网 络。然而，这些水凝胶通常溶胀，过快溶解掉，或者缺乏足够的粘合性或机 械强度，从而降低了它们作为外科手术用粘合剂的功效。

Kodokian等人(共同未决和共同拥有的美国专利申请公布 2006/0078536)描述了由氧化多糖与水分散性多臂聚醚胺反应生成的水凝胶 组织粘合剂。这些粘合剂提供了改善的粘合性和胶粘性，在体温下易于交 联，能够保持初始外形稳定性，不快速降解，并且对细胞无毒而不致使组织 发炎。然而，氧化多糖在水溶液中的不稳定性限制了它们用于商业应用的储 存寿命。例如，葡聚糖醛经历比其母体聚合物葡聚糖快得多的水解解聚(E. Schacht等人，“J.Controlled Release”，1：33-46，1984；Callant等人， “Reactive Polymers”，8：129-136，1988)。

因此，存在对组织粘合剂和密封剂的需要，所述组织粘合剂和密封剂 具有由Kodokian等人所述(同上)的适宜水凝胶组织粘合剂特性，但是使 用包含醛基的聚合物形成，所述聚合物在水溶液中比氧化多糖更稳定。还存 在对包含聚合物的组织粘合剂和密封剂的需要，所述聚合物包含醛基，并且 在水溶液中比氧化多糖更稳定，并且具有比用氧化多糖制备的相当的制剂的 那些类似的或更好的粘合强度。

发明概述

本发明通过提供组织粘合剂和密封剂解决了上述需求，所述组织粘合 剂和密封剂通过使聚甘油醛与水分散性多臂胺反应形成，所述聚甘油醛在水 溶液中比氧化多糖更稳定。

因此，在一个实施方案中，本发明提供了试剂盒，所述试剂盒包含：

a)至少一种具有醛基的聚甘油醛，所述聚甘油醛具有约400至约 20,000道尔顿的数均分子量，和约100至约3,000道尔顿的每醛基 当量；和

b)至少一种水分散性多臂胺，其中至少三个臂被至少一个伯胺基封 端，其中所述多臂胺具有约450至约200,000道尔顿的数均分子 量。

在另一个实施方案中，本发明提供了由包括下列步骤的方法形成的干 燥水凝胶：

a)在溶剂中合并(i)至少一种具有醛基的聚甘油醛，所述聚甘油醛 具有约400至约20,000道尔顿的数均分子量，和约100至约3,000 道尔顿的每醛基当量；和(ii)至少一种水分散性多臂胺，其中至 少三个臂被至少一个伯胺基封端，所述多臂胺具有约450至约 200,000道尔顿的数均分子量，以形成水凝胶；以及

b)处理所述水凝胶以去除至少一部分所述溶剂，形成干燥的水凝胶。

在另一个实施方案中，本发明提供了包含以下物质的反应产物的组合 物：