[发明专利]硬胶囊

说明书

技术领域

本发明涉及包含膜(film)的硬胶囊，所述膜包含通过在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一种可聚合的乙烯基单体聚合或共聚获得的聚合物或共聚物，和特定化合物。

背景技术

大量医药品的活性物质，即，药用活性成分的水溶性差。这些物质从消化道的吸收差，并且生物利用度和药效表现因此很容易降低或易波动。在临床前试验中，为了使用动物等评价药物功效或获得生物药学参数，通常将药用活性成分溶解在一些溶剂中以使其更易被吸收。对于难溶性药用活性成分，可以使用具有相对低的分子量的聚乙二醇及其衍生物，聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯，具有6-12个碳原子的脂肪酸或其盐，聚氧乙烯蓖麻油，二甘醇衍生物等。然而，这些溶剂通常为液体形式，并且难以使其成型为片剂。因此，对于市场中出售的最终剂型必须给予另外的考虑。如果这些溶剂可以直接配制成药物制剂，则配制所需的时间会大大缩短。高度期望胶囊用作这样的剂型。

迄今为止已知的胶囊是使用明胶或纤维素衍生物作为基材制备的。当已知的明胶硬胶囊填充重均分子量为400的聚乙二醇(PEG 400)时，胶囊膜中的水分迁移至溶剂中，导致胶囊破裂(参见非专利文献(NPL)1)。在已知的基于纤维素衍生物的胶囊中，上述溶剂起增塑剂的作用，使它们渗透胶囊膜并且渗出至胶囊表面。

为了解决这些问题，已经报道了主要由聚合物或共聚物制成的硬胶囊，所述聚合物或共聚物通过在聚乙烯醇和/或其衍生物(以下有时称为“PVA共聚物”)的存在下使至少一种特定的可聚合的乙烯基单体聚合或共聚获得(参见专利文献(PTL)1)。

然而，用于制备主要由PVA共聚物制成的胶囊的起始溶液具有高粘度，并且干燥速率低。因此，其制备方法未必有效。

硬胶囊通常是通过以下方法制备的：将具有半球形末端的成型钉(molding pin)浸没在用于制备胶囊的起始溶液中；将浸没的钉从其中缓慢地取出以在钉的表面形成具有均匀厚度的起始溶液的膜；并且将所形成的膜干燥并固化。

例如，当形成明胶胶囊时，将起始溶液保持在胶凝温度以上，以确保在成形钉浸没和取出的过程中溶液的流动性。将成形钉从溶液中取出后，使附着于钉的溶液冷却以胶凝，并且在胶凝温度以下干燥。从而，可以获得具有均匀膜厚度的胶囊。

然而，主要由PVA共聚物溶液制成的作为用于制备胶囊的起始溶液的PVA共聚物溶液没有胶凝性。此外，如上所述，该溶液受困于相对高的粘度和低的干燥速率。由于这样的缺点，成形钉的浸没和取出是困难的；当形成或干燥胶囊膜时发生滴落；并且干燥需要长的时间。为了克服这些以及其他问题，需要进一步改善胶囊流动性和制备胶囊的效率。

引用文件列表

专利文献

PTL 1：WO 2002/017848

非专利文献

NPL 1：Pharmaceutical Technology Europe(欧洲制药技术)，10月，84，86，88-90，1998

发明内容

技术问题

本发明的主要目的是提供一种胶囊，其具有主要由PVA共聚物制成的胶囊的特征，即，当用溶解难溶性药物的溶剂(a poorly soluble drug-dissolving solvent)填充时具有优异的稳定性；以及在胶囊的制备中还获得改善的成型性和干燥性能。

解决问题的方案

本发明人进行了广泛的研究以达到上述目的并获得了下面的发现。包含特定的水溶性聚合物和通过在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一种特定的可聚合的乙烯基单体聚合或共聚获得的聚合物或共聚物(PVA共聚物)的含膜胶囊，即使在填充了用于溶解难溶性药用活性成分的溶剂时也具有高的稳定性；并且具有硬胶囊需要具有的一般特性，诸如水溶性。本发明人进一步发现上述胶囊还实现了在成型性以及干燥性能方面的改善。本发明人进行了进一步研究，并且完成了本发明。

更具体地，本发明包括下面的硬胶囊以及制备该胶囊的方法。

第1项.一种具有膜的硬胶囊，所述膜包含：

(A)通过在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一种由式(1)表示的可聚合的乙烯基单体聚合或共聚获得的聚合物或共聚物：

H₂C＝C(R₁)-COOR₂(1)，

其中R₁表示氢原子或甲基，并且R₂表示氢原子或具有1-4个碳原子的烷基；和