[发明专利]IL-1结合蛋白

说明书

与相关申请的交叉参考

本申请要求于2009年1月29日提交的美国临时申请系列号61/206,250的优先权利益。

发明领域

本发明涉及IL-1结合蛋白，且具体而言涉及其在预防和/或治疗IL-1介导的疾病中的用途。

发明背景

细胞因子例如白细胞介素-1（IL-1）和肿瘤坏死因子（TNF），是由多种细胞例如单核细胞和巨噬细胞产生的分子，其已鉴定为炎症过程的介质。白细胞介素-1是具有广泛生物学和生理学效应的细胞因子，所述生物学和生理学效应包括发热、前列腺素合成（在例如成纤维细胞、肌肉和内皮细胞中）、T淋巴细胞活化和白细胞介素-2产生。

白细胞介素-1超家族：IL-1超家族的最初成员是IL-1α、IL-1β和IL-1受体拮抗剂（IL-1RA）。IL-1α和β是与针对感染的免疫防御有关的促炎细胞因子。IL-1Rα是与IL-1α和IL-1β竞争受体结合的分子，从而阻断其在免疫活化中的作用。近年来可见到其他分子加入IL-1超家族，包括IL-18（见Dinarello CA（1994）FASEB J. 8（15）：1314–25；Huising，MO等人，(2004) Dev. Comp. Immunol. 28（5）：395–413）和另外六个与IL-1α、IL-1β或IL-1RA结构同源的基因。将后六个成员命名为IL1F5、IL1F6、IL1F7、IL1F8、IL1F9和IL1F10。相应地，将IL-1α、IL-1β和IL-1RA分别重新命名为IL-1F1、IL-1F2和IL-1F3（见Sims JE等人，（2001）Trends Immunol. 22（10）：536–7；Dunn E等人，（2001）Trends Immunol. 22（10）：533–6）。IL-1家族的另一个推定成员最近得到描述，被称为IL-33或IL-1F11，尽管该命名尚未得到HGNC基因家族命名法数据库的正式接受。

IL-1α和IL-1β：IL-1α和IL-1β都由巨噬细胞、单核细胞和树突细胞产生。它们形成身体对感染的炎症反应的重要部分。这些细胞因子增加粘着因子在内皮细胞上的表达，来使得对抗病原体的细胞白细胞能够向感染位点移行，并重置下丘脑体温调节中枢，从而导致其自身表现为发热的体温升高。因此将IL-1称为内源性致热原。升高的体温帮助身体免疫系统对抗感染。IL-1对于血细胞生成的调节也是重要的。IL-1β在外周组织的产生也和与发热相关的痛觉过敏（对疼痛的敏感性增高）有关（Morgan MM等人，（2004）Brain Res. 1022（1-2）：96–100）。在很大程度上，IL-1的这两种形式结合相同的细胞受体。该受体由两个相关但不相同的亚基组成，所述亚基通过通常与某些其他受体共享的通路传导细胞内信号。这些包括先天免疫受体的Toll家族和IL-18的受体。IL-1的这两种形式也具有相似的生物学性质，包括诱导发热、慢波睡眠和嗜中性、T和B淋巴细胞活化、成纤维细胞增生、对某些细胞的细胞毒性、诱导胶原酶、肝急性期蛋白的合成、以及集落刺激因子和胶原产生增加。

编码IL-1两个不同形式的cDNA已得到分离和表达；这些cDNA代表两个不同的基因产物，称为IL-1β（Auron等人，（1984）Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:7909）和IL-1α（Lomedico等人，（1984）Nature 312:458）。IL-1β是由人单核细胞产生的、在mRNA和蛋白质水平的主要形式。人IL-1的两种形式仅共享26%的氨基酸同源性。尽管其多肽序列不同，但两种形式的IL-1具有结构相似性（Auron等人，（1985）J. Mol. Cell Immunol. 2:169），这是由于氨基酸同源性被限制于IL-1分子的不连续区。

IL-1α和IL-1β作为前体肽产生。换言之，它们作为长蛋白质产生，然后进行加工以释放较短的活性分子，称为成熟蛋白质。例如，成熟的IL-1β是由蛋白质胱天蛋白酶家族的特定成员（称为胱天蛋白酶-1或白细胞介素-1转变酶（ICE））切割后从IL-1β原释放的。人IL-1超家族各成员成熟形式的三维结构由产生桶状蛋白质的12-14 β-链组成。