[发明专利]脂质体组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有艾日布林或其药理学上允许的盐的新脂质体组合物。另外，本发明涉及该脂质体组合物的制造方法。

背景技术

脂质体为微小封闭囊泡，所述微小封闭囊泡具有被1个以上脂质双层(lipid bilayer)包围的内相，能够将水溶性物质保持在内相、将脂溶性物质保持在脂质双层中。将活性化合物包封在脂质体中、送达至目标组织时，如何以高效率将活性化合物包封在脂质体中、以及如何确保利用脂质体的活性化合物的保持稳定性成为重要的课题。

将脂溶性化合物包封在脂质体中时，能够比较容易地实现高包封率，但除两性霉素B(脂质体药品AmBisome的主药)之类的膜亲和性非常高的化合物的情况之外，通常在血浆中的保持稳定性低，难以充分改善药物动力学。将水溶性化合物包封到脂质体中的包封方法中，包括类脂膜法(Vortex法)、反相蒸发法、表面活性剂除去法、冻融法或遥控装载法(pH梯度法、离子梯度法)等各种方法。但是，能够得到接近100％的高包封率的方法仅为遥控装载法，其他方法中只能得到5～30％左右的包封率。

作为遥控装载法，已知利用pH梯度或硫酸铵离子梯度的方法。所谓利用pH梯度的遥控装载法即pH梯度法，是指利用由目标化合物的pH引起的分子型/离子型的离解平衡的移动，将化合物摄入脂质体内的技术。

作为利用pH梯度法被包封在脂质体内的化合物的一个例子，例如可以举出阿霉素(DOX，pKa：8.2)。使用pH4的缓冲液配制脂质体溶液后，将脂质体外相置换为pH7的缓冲液。在上述脂质体溶液中加入了DOX时，由于加入的pH7的溶液中分子型的DOX变成脂溶性，所以向脂质体膜转移、而不向水相转移。进而，向脂质体膜转移后的DOX与pH4的脂质体内相接触时，变为离子型溶于脂质体内相。如上所述，通过离解平衡的移动，DOX由脂质体外相被输送至内相(参见非专利文献1、非专利文献2及专利文献1)。

另外，将上述遥控装载法改良后的各种技术已有报道。

非专利文献3中公开了一种技术：在称作不含胆固醇的脂质体的特别组成的脂质体中进行pH梯度法时，通过向脂质体外相中添加活性化合物及乙醇，提高活性化合物的包封率。

专利文献2中公开了一种技术：除pH梯度之外，通过使脂质体内相中存在铜离子，提高活性化合物的包封率。

所谓利用了硫酸铵离子梯度的遥控装载法即硫酸铵法，是指利用2价硫酸铵等的离子梯度代替pH梯度法中的pH梯度，将活性化合物摄入脂质体内相的技术(参见非专利文献1及专利文献3)。

专利文献4中公开了一种技术：除由硫酸铵产生离子梯度之外，通过向脂质体外相中添加活性化合物和硼酸，将活性化合物摄入脂质体内。另外，专利文献5中公开了一种技术：通过利用由葡萄糖醛酸阴离子产生的离子梯度代替由硫酸铵产生的离子梯度，将活性化合物摄入脂质体内，与利用了硫酸铵的情况相比，提高了活性化合物的释放速度。

如上所述，从包封率的方面考虑，遥控装载法为优异的包封方法。但是，采用遥控装载法时，除了被包封在脂质体内相的活性化合物结晶化的Doxil(Dox的脂质体制剂)等特殊的例子之外，存在活性化合物在血浆中容易从脂质体漏出、活性化合物的保持稳定性较低的问题。

如上所述，在现有技术的方法中，现状是难以同时实现脂质体中的活性化合物的高包封率、及脂质体中的活性化合物的保持稳定性。

专利文献1：美国专利第5192549号说明书

专利文献2：国际公开第2006/037230号说明书

专利文献3：美国专利第5316771号说明书

专利文献4：美国专利第6051251号说明书

专利文献5：国际公开第2005/046643号说明书

非专利文献1：佐塚泰之，“脂质体的制备法”，“脂质体应用的新进展：面向人工细胞的开发(秋吉一成，辻井薰主编)”，NTS，(2005)，pp.33-37。

非专利文献2：Mayer LD et al.，Biochimica et Biophysica Acta，(1986)，857：pp.123-126.

非专利文献3：N.Dos Santos et al.，Biochimica et Biophysica Acta，(2004)，1661(1)：pp.47-60.

发明内容

本发明要解决的课题在于提供一种活性化合物的保持稳定性及包封率高的脂质体组合物。