[发明专利]用于治疗系统性病症和疾病的包含TGF-β超家族成员的蛋白质的外周施用

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2009年2月12日提交的美国临时专利申请号61/151,909的优先权和权益，其内容通过引用被并入本文。

背景技术

骨形态发生蛋白(BMPs)属于转化生长因子β(TGF-β)超家族，它控制多组细胞过程和发育过程，如图式形成和组织特化以及促进成体组织中的创伤愈合和修复过程。BMPs最初根据其能力被分离，以诱发骨和软骨形成；然而，它们对其它组织和器官修复的效用现在被广泛认识。

目前为止，用于非局部递送临床上有效剂量的BMP——尤其是在延长的时间段，而不重复施用BMP——的可靠手段已经使熟练的从业者感到困惑。事实上，大多数蛋白质性生物剂的有效递送通常仍然是一个未解决的挑战。尽管在蛋白质技术和药物化学中的进步，但至少有两个问题继续折磨着需要为患者提供治疗剂量的BMP(一种或多种)的临床医生。

首先，大多数治疗剂的优选施用方式是口服或通过注射。然而，口服给药常常不适于大分子药物如蛋白质，因为它们当中的大多数不能被胃肠道完整吸收，这会损害特定给药方案的功效。而且，当通过常规注射方法施用特定的治疗蛋白或蛋白质性质的剂时，需要频繁、多次注射，因为这些剂可能具有短的药代动力学半衰期。因此，施用药物的最受欢迎和常规的手段会给患者造成大的身体负担并产生与患者管理有关的相当大的给药成本。

因此，需要提供生物学上的活性剂，尤其是大分子，如BMPs和其它蛋白质性大分子生物或药物的替代模式。

发明内容

本发明是基于这样一个发现：可以将示例性的BMP——BMP-7非外科手术地和非局部地提供给哺乳动物而不损害血管系统。本发明的实施允许多次和反复血管内外周施用BMP-7，用于系统性治疗目的，而迄今没有观察到不良作用。通常，利用常规注射方法外周静脉内施用BMPs(例如，在大鼠、狗和猴中)伴随着在针和/或导管引入部位处的血管组织和血管周围组织内和周围明显的局部效应——包括、但不限于水肿、纤维化和骨和/或软骨形成。这些不期望的局部效应阻止将蛋白质不止一次或两次地注射到相同的血管中，从而迫使使用许多不同的周边血管，导致不期望的效应在用于注射的每一血管中积累。在临床实践中，这样的不良作用的发展阻止每周施用超过一次，并且，在注射4到5次之后，最终导致不能将蛋白质经静脉内注射到任何周边血管中。

本发明利用了这样的发现：当经血管内施用BMP-7至周边部位时，在实际递送部位的内膜组织完整性应该基本上不受损害。也就是说，在实际递送部位，如果任何蛋白质从血管周围渗漏到血管壁中、或渗漏到周围组织中，那么在血管组织和/或血管周围组织内和周围就会发生不期望的水肿、纤维化和骨和/或软骨形成的效应。施用部位或静脉穿刺点与递送部位之间的距离最好是这样的距离，该距离允许在任何创伤部位或损伤部位之外将治疗剂，例如BMP-7递送到血管及相关组织——包括血管腔、血管周围组织和皮下组织——中，从而防止治疗剂渗漏到周围组织中。施用部位或静脉穿刺部位与递送部位之间的距离取决于多种因子——包括血管类型(例如，动脉或静脉)、血管大小(大的或小的)以及血管解剖(例如，瓣、分支等的存在)。为了防止另外与BMP-7有关的施用部位处的特定副作用，也即，软骨或骨生长或小瘤，在BMPs，如BMP-7的施用中预防渗漏尤其重要。因此，本发明的实施涉及指引蛋白质递送到血管的任何创伤或损伤(例如，身体注射点或血管穿刺点；施用部位)点下游的血管中，或者递送到超过(例如，至少约1至约3cm)血管的任何创伤或损伤(例如，身体注射点或血管穿刺点；施用部位)点的血管中，因为这样的创伤或损伤允许蛋白质渗漏到血管组织或周围组织中。当按照本文所描述的实施时，本发明能将蛋白质递送到不含由身体插入血管引起的洞、裂口和/或创伤的一段血管中。

如本文所考虑的，本发明涉及通过常规的针或导管引入器将导管置于超过静脉穿刺点约1cm、至少约1cm、约2cm或至少约2cm以及上至约5cm的部位，但在任何情况下，至少在任何引发的血管创伤之外。例如，单独的导管(没有针或引入器)首先被超过即时引入部位布置在血管腔中，然后，超过静脉穿刺点和/或超过任何有关的创伤优选地约1cm、至少约1至约2cm、至少2cm、2cm以上，更优选为约2至约4cm以及尽可能远至约40cm穿线(thread)。只有在那时，蛋白质实际上才被递送。针和导管的直径(规格)以及所用导管的长度取决于患者的种类、年龄、性别、重量和/或大小。可以使用任何周边血管(例如，手、臂、腿、足中的静脉或动脉和/或颈静脉)，但通常优选的血管是末端皮下组织中的静脉。