[发明专利]消炎的大环内酯

说明书

技术领域

本发明涉及”-O-取代的6-O-甲基9a内酰胺大环内酯分子，其用于治疗炎性疾病。更具体地，本发明涉及3’-N-脱甲基-4″-O-(2-二乙基氨基乙酰基)-6-O-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素(homoerythromycin)A以及其盐，其用于治疗中性粒细胞主导的炎性疾病，尤其治疗中性粒细胞渗透引起的中性粒细胞主导的炎性疾病，和/或与改变的中性粒细胞的细胞功能有关的疾病，涉及用于其制备的中间体，涉及其制备方法，涉及其作为治疗剂的用途。

背景技术

炎症为多种损伤，例如感染、外伤、和人体的变态反应的最终共同途径。其特征在于激活具有募集反应的免疫系统，并激活炎症细胞和产生促炎症反应介体。

多数炎性疾病特征在于不同比例的炎症细胞增强的蓄积，所述炎症细胞包括单核细胞/巨噬细胞、粒细胞、血浆细胞、淋巴细胞和血小板。连同组织内皮细胞和成纤维细胞，这些炎症细胞释放一系列复杂的脂质、生长因子、细胞因子和引起局部组织损伤的破坏性酶。

炎症反应的一种形式是中性粒细胞炎症，其特征在于发炎组织被嗜中性多形核白细胞(PMN，即中性粒细胞)渗透，后者是宿主防御的主要组分。中性粒细胞被许多种刺激激活，并与许多临床病症和疾病有关，其中它们起到关键作用。此类疾病可根据主要中性粒细胞-激活的事件进行分类(V.Witko-Sarsat等，Laboratory Investigation(2000)80(5)，617-653中的表3，第638页)。组织被细胞外细菌感染代表了该炎性反应的原型。另一方面，多种非-感染性疾病特征在于中性粒细胞在血管外募集。这些非-感染性炎性疾病可为潜在的免疫功能障碍产生的炎症信号的周期性复发(例如自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎的突发)，或持续发生(例如慢性阻塞性肺病(COPD))的结果。非-感染性炎性疾病包括COPD、囊性纤维化病(CF)、弥漫性全细支气管炎(DPB)、闭塞性细支气管炎(BOS)、支气管炎、支气管扩张、肺气肿、急性呼吸性窘迫综合征(ARDS，还称为成人呼吸性窘迫综合征或呼吸性窘迫综合征，RDS)、以及肾小球肾炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎、溃疡性结肠炎、一些皮肤病例如牛皮癣和脉管炎。在这些病症中，认为中性粒细胞在组织损伤的发展中起到关键作用，当持续时，其可导致不可逆的正常组织结构破坏，并有作为结果的器官功能障碍。因此，在痰或支气管肺泡灌洗液的中性粒细胞数量与疾病严重性和肺功能的降低之间的关系在患有以下疾病的患者中得以证明：慢性阻塞性肺病(Di Stefano等，Am J Respir Crit Care Med.(1998)，158(4)：1277-1285)、囊性纤维化病(Sagel SD等，J Pediatr.(2002)，141(6)：811-817)、弥漫性全细支气管炎(Yanagihara K等，Int J Antimicrob Agents.(2001)，18 Suppl 1：S83-87)、闭塞性细支气管炎(Devouassoux G等，Transpl Immunol.(2002)，10(4)：303-310)、支气管炎(Thompson AB等，Am Rev Respir Dis.(1989)，140(6)：1527-1537)、支气管扩张(Sepper R等，Chest(1995)，107(6)：1641-1647)、急性呼吸性窘迫综合征(Weiland JE等，Am Rev Respir Dis.(1986)，133(2)：218-225)，仅举少数。另外，越来越多的证据证明在哮喘患者，尤其是具有严重疾病的患者以及吸烟的患者中存在中性粒细胞炎症(JatakanonA等，Am J Respir Crit Care Med.(1999)，160：1532-1539；Chalmers GW等，Chest(2001)，120：1917-1922)。中性粒细胞在几种肺病中的重要性的证据已经推动了抑制中性粒细胞渗透至肺并因此产生炎症的药物的研究(综述参见Barnes PJ，J Allergy Clin Immunol.(2007)，119(5)：1055-1062)。

已知许多抗生素，尤其是基于红霉素的大环内酯类，具有消炎性质以及其抗菌活性(Clin.Immunother.(1996)6，454-464)，J. Antimicrob.Chemother.(1998)41，Suppl.B 37-46)。