[发明专利]自分泌运动因子抑制剂

说明书

说明

技术领域

本发明涉及作为自分泌运动因子抑制剂的化合物和所述化合物在治疗和/或预防生理和/或病理状况中的用途，所述状况由溶血磷脂酸水平升高和/或自分泌运动因子的活化引起、介导和/或传播，尤其是不同的癌症。

现有技术

自分泌运动因子(ATX)是对卵巢癌患者腹水和血浆中溶血磷脂酸(LPA)水平的升高显然负有责任的酶(Xu等人，Clinical Cancer Research1995，1：1223；Xu等人，Biochem.J.1995，309：933)，因为其将溶血磷脂胆碱(LPC)转化为LPA(Tokumura等人，J.Biol.Chem.2002，277：39436；Umezu-Gozo等人，J.Biol.Chem.2002，158：227)。

LPA是细胞内脂类介质，其影响多种生物和生化过程，例如平滑肌收缩、血小板聚集和细胞凋亡(Tigyi等人，Prog.Lipid Res.2003，42：498；Mills等人，Nat.Rev.Cancer 2003，3：582；Lynch等人，Prost.Lipid Med.2001，64：33)。此外，还可在来自早期和晚期卵巢癌患者的血浆和腹水中发现浓度升高的LPA。

LPA已显示能促进肿瘤细胞增殖、生存、转移和对相邻组织的侵入(其可导致转移灶的形成)(Xu等人，Clinical Cancer Research 1995，1：1223；Xu等人，Biochem.J.1995，309：933)。这些生物学和病理生物学过程由LPA活化G蛋白偶联受体而开启(Contos等人，Mol.Pharm.2000，58：1188)。

LPA水平升高、改变的受体表达和改变的LPA响应可导致卵巢癌的起始、进展和成形。此外LPA也可能与前列腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、头颈癌、肠癌和甲状腺癌有关。

由于这些原因，在治疗肿瘤患者过程中降低LPA水平是合乎需要的。这可通过抑制参与LPA生物合成的酶而实现，所述酶例如是自分泌运动因子(ATX，Sano等，2002，J.Biol.Chem.第277卷，第21197页和Aoki等，2003，J.Biol.Chem.第277卷，第48737页)。

ATX属于核苷酸焦磷酸酶和磷酸二酯酶家族(Goding等人，Immunol.Rev.1998，161：11)，代表了抗肿瘤治疗的一个重要起点(Mills等人，Nat.Rev.Cancer 2003，3：582；Goto等人，J.Cell.Biochem.2004，92：1115)，因为它在肿瘤中表达升高并且引起肿瘤细胞增殖及侵入相邻组织，其可导致转移灶的形成(Nam等人，2000，Oncogene，卷19Seite 241)。此外，ATX与其它抗血管生成因子一起导致血管生成期间的血管形成(Nam等人，Cancer Res.2001，61：6938)。血管生成是肿瘤生长中的重要过程，其保证了肿瘤的营养供应。由于这一原因，抑制血管生成是癌症和肿瘤治疗中的重要起点，通过它可使肿瘤饥饿(Folkman，Nature Reviews Drug Discovery2007，6：273-286)。

诱变研究表明ATX的PDE结构域在产生LPA中的必要功能。虽然该PDE结构域与其他已知的PDE基本上不具有同源性，但认为是可通过NCE制药的。

在本文中，当与伤口愈合有关的LPA通过另一种途径产生时，预期ATX的抑制不会产生严重的不良反应。

由于ATX是一个相对较新的靶点，关于蛋白形成、体内和体外试验的临床数据量相对有限。尚未描述过靶点依赖的细胞模型，但LPA本身是ATX体内和体外抑制的良好生物标记物。还没有结构信息或参照化合物。

Peng等人(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2007，17：1634-1640)描述了能够抑制自分泌运动因子的化合物。在该文中描述的化合物是脂质类似物，其与本发明的化合物不具有任何结构相似性。

其他现有技术文件如下：

DE 19834751涉及作为凝血酶抑制剂、抗凝血剂或中间体的杂双环取代的(杂)芳族脒类或腈类。该专利申请未提及自分泌运动因子的抑制。

WO 99/24035公开了作为蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的苯并噻唑羧酰胺。该专利申请未提及自分泌运动因子的抑制。