[发明专利]使用与骨移植替代物结合的沸石调节骨骼生长

说明书

本申请要求美国临时申请系列号61 / 211,569（2009年4月1日申请）和美国临时申请系列号61 / 309,143（2010年3月1日申请）的优先权，其中公开的内容以引证的方式结合到本文中。

背景

在不同结构(例如骨折碎片，骨骼植入物)之间获得成功的骨形成代表了许多整形外科、上颌面和脊椎方法的主要目标。结果，已经建议：各种促进成骨作用的技术、蛋白质和植入物在这些手术后达到成功的结果方面可以起到重要的作用。

骨移植物用于提供结构支撑，装填空隙，和提高骨骼缺陷的生物修复。自生的骨骼是由个体获得的，并被移植到身体内的另一个位置以刺激骨形成。自体移植物的优点在于，它是患者自己的组织，而且这种材料与成功治愈的最高概率有关。然而，这种干预可能提高并发症的数量，例如感染、出血、慢性供体部位疼痛、骨折和对神经血管结构的损伤。自生的骨移植物的另一个缺点是它仅仅在有限的数量上是有效的。异源移植是从尸体获得的骨骼，其可避免许多与自生骨骼有关的病状。然而，该组织缺少自体移植物的成骨性能，且存在传染病传染或免疫反应的固有风险。尽管已经表明这些移植物可促进骨形成，但这两种策略都显示了各种缺点。

为此原因，已经研制了可辅助或甚至替代自体移植物的其它材料。脱矿质的骨基质( DBMs)是通过皮层骨的酸提取制得的；已经提出了除去矿物相(即钙和磷酸基)可以释放出存在于母组织包括BMPs中的骨诱导性蛋白。DBMs典型地与自生骨骼作为骨移植物膨胀剂。另一类骨移植物膨胀剂是陶瓷及其它合成材料。

根据定义，当被引入到手术位点时，理想的骨移植物必须具有出色的骨传导性和骨诱导性两种性能。骨传导性骨架帮助生骨细胞的涌入和新血管形成，这会形成对骨骼生长有传导性的环境。骨诱导性蛋白能够通过刺激干细胞分化成成骨细胞而促进新骨形成。为了被看作是骨诱导性的，物质必须含有一或多种生物学活性信号分子，以使这些因子的浓度可以最终确定是否会发生成功的融合。

BMPs是人体中天然存在的生物理活性的蛋白质，其可通过各种转录过程和转译机理而被调节。BMPs属于生长因子的家族，其有助于发育过程例如模式形成和组织规格；除了引起骨骼和软骨形成之外，这些蛋白还在许多组织和器官中调节细胞增殖，迁移，分化，和细胞程序死亡。还表明BMPS也可在成年人组织中促进创伤愈合和修复过程。已经在人及其它动物中鉴定了许多BMPs，包括BMP- 2，BMP- 3 (成骨素)，BMP-3b (GDF-10), BMP-4 (BMP-2b) , BMP- 5, BMP-6, BMP-7(成骨蛋白- 1或OP-I), BMP-8 (OP- 2), BMP-8B (OP-3), BMP-9 (GDF-2), BMP-10, BMP-11 (GDF-11, BMP-12 (GDF-7), BMP-13 (GDF-6, CDMP-2), BMP-15 (GDF-9), BMP-16, GDF-1, GDF-3, GDF-5 (CDMP-1), 和GDF- 8 ( 肌抑素 )。新近，食品与药物管理局已经批准了用于有限的临床应用的某些重组体人BMPs。例如，INFUSE?是一种可商购产品，其在可吸收的胶原海绵中输送rhBMP- 2，海绵可被置于钛间隙物中用于腰脊椎中的介体融合。

调节BMPs转录过程和随后的翻译过程的生长因子可通过复杂的径被很好地调节。尽管成骨作用可以通过直接应用BMPs而增进，但这种策略被证明是昂贵的，并且具有其并发症，例如骨骼侵蚀、炎症性血清肿，及其它不利结果。

阳离子锌( Zn)是一种与骨骼生长过程有关的重要的成分。这至少部分地是通过锌指结构介导的，锌指结构是Zn活化的蛋白，其在DNA识别以及促进、调节和表达骨骼形态发生蛋白( BMPs)及可调节骨骼生长、治愈和融合的其它因子中起到主要的作用。锌指结构是最丰富的DNA结合基序之一，其由类似于手指的DNA结合蛋白组成，其具有包含与锌离子结合的、丰富的半胱氨酸和组氨酸氨基酸的碱基部份。这些蛋白可以在单个链中包含一个以上的手指结构；每个结构由2个反平行的beta -链与alpha -螺旋结合组成。单个锌离子是由保守的组氨酸和半胱氨酸残基四面配位的，使基序稳定化。锌离子对于锌指蛋白质的稳定性是关健的，因为在没有这种矿物质的情况下，疏水核变得太小，生物学活性区域将显露出来。