[发明专利]用作葡糖激酶抑制剂的苯并呋喃基衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及一种经取代的苯并呋喃基衍生物、及其药物组合物和作为葡糖激酶活化剂的用途。

背景技术

糖尿病由于其增加的流行率及相关的健康风险而成为主要的公共健康问题。此疾病的特征在于在制造及利用碳水化合物过程中的代谢缺陷，从而导致无法维持适当的血糖水平。已认可两种主要类型的糖尿病。I型糖尿病，或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)是胰岛素绝对缺乏的结果。II型糖尿病，或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)通常伴随正常或甚至升高的胰岛素水平而发生，且似乎是组织及细胞无法对胰岛素做出适当反应的结果。有必要利用药物对NIDDM进行攻击性控制，否则其会发展成IDDM。

随着血糖增加，其经由葡萄糖转运蛋白转运至胰腺β细胞中。哺乳动物细胞内的葡糖激酶(GK)感觉到葡萄糖增加，并激活细胞的糖酵解(即将葡萄糖转化为葡糖-6-磷酸)及之后的胰岛素释放。葡糖激酶主要发现于胰腺β-细胞及肝实质细胞中。由于葡萄糖自血液转移至肌肉及脂肪组织中是胰岛素依赖性的，因此糖尿病患者缺乏充分利用葡萄糖的能力，从而导致不希望的血糖累积(高血糖症)。慢性高血糖症导致胰岛素分泌减少且促使胰岛素抵抗的增加。葡糖激酶在肝实质细胞中亦作为传感器，其诱导糖原合成，由此防止葡萄糖释放进入血液中。因此，GK过程对于维持整个身体内的葡萄糖稳态十分重要的。

预期一种活化细胞GK的药剂将促进自胰腺β细胞的葡萄糖依赖性分泌、校正餐后高血糖症、增加肝葡萄糖利用且潜在地抑制肝葡萄糖释放。因此，GK活化剂可提供用于NIDDM及相关并发症，尤其是高血糖症、血脂异常、胰岛素抵抗综合征、高胰岛素血症、高血压及肥胖症的治疗性疗法。

可使用五种主要类型的若干药物(其各自由不同的机制发挥作用)来治疗高血糖症及随后的NIDDM(Moller，D.E.，“New drug targets for Type 2 diabetes and the metabolic syndrome”Nature 414；821-827，(2001))：(A)胰岛素促分泌素，其包括磺酰脲(如格列吡嗪(glipizide)、格列美脲(glimepiride)、优降糖(glyburide))及氯茴苯酸类(meglitinides)(如纳格列定(nateglidine)及瑞格列奈(repaglinide))，通过作用于胰腺β细胞以增加胰岛素分泌。虽然此疗法可降低血糖水平，但其效力及耐受性有限，会导致体重增加且经常诱发低血糖。(B)双胍类(如二甲双胍(metformin))被认为主要是通过降低肝葡萄糖产生而发挥作用。双胍类经常导致胃肠紊乱及乳酸酸中毒，此进一步限制其使用。(C)α-葡萄糖苷酶的抑制剂(如阿卡波糖)减少肠葡萄糖吸收。这些药剂经常导致胃肠紊乱。(D)噻唑烷二酮(如吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone))作用于肝脏、肌肉及脂肪组织中的特定受体(经过氧化物增殖物激活受体-γ)。它们调节脂类代谢，然后增强这些组织对胰岛素作用的反应。频繁使用这些药物会导致体重增加且会诱发水肿及贫血。(E)胰岛素是在更严重的病例中单独或与上述药剂组合使用。

理想地，针对NIDDM的有效的新颖疗法应满足以下标准：(a)其不会引起明显的副作用，包括诱发低血糖；(b)其不会导致体重增加；(c)其将通过以独立于胰岛素作用的机制发挥作用而至少部分代替胰岛素；(d)其希望具有代谢稳定性，以减少使用频率；及(e)其可与耐受量的文中所列举的任何种类药物组合使用。

经取代的杂芳基(尤其是吡啶酮)已用于调节GK且可在治疗NIDDM中发挥重要作用。例如，美国专利公开案第2006/0058353号及PCT公开案第WO2007/043638、WO2007/043638、WO2007/117995号描述某些具有治疗糖尿病效用的杂环衍生物。尽管正在进行研究，但仍然需要一种用于糖尿病(尤其是NIDDM)的更有效及安全的治疗性疗法。

发明内容

本发明提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其作为葡糖激酶介质，特别是葡糖激酶活化剂；因此可用于治疗通过该活化作用所介导的疾病(如与2型糖尿病相关的疾病、及糖尿病相关性及肥胖症相关性共病症(co-morbidities))，

其中Y为N且Z为C，或Y为C且Z为N；R¹及R²各独立为甲基或乙基；且R³为5-甲基吡嗪-2-基、5-甲氧基吡嗪-2-基、或1-甲基-1H-吡唑-3-基。

在一个优选的实施例中，Y为N且Z为C。