[发明专利]阿托伐他汀邻位羟基内醚作为药物的用途

说明书

本发明涉及阿托伐他汀邻位羟基内醚。具体地，本发明涉及阿托伐他汀邻位羟基内醚在制备用于治疗特定疾病状态的药物中的用途。使用本发明的化合物可治疗的疾病状态包括通过酶3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)调节的疾病状态。因此，酶的抑制代表用于大量疾病的可行治疗。用于本发明的化合物为6-(3-或4-甲酰胺基-取代的吡咯-1-基)-4-羟基-3，5-二氢-吡喃-2-醇衍生物。

反式-6-[2-(3-或4-甲酰胺基-取代的吡咯-1-基)烷基]-4-羟基吡喃-2-酮化合物为在US 4,681,893中首次披露的内酯。该文献还披露了它们相应的开环酸等同物。内酯显然不具有其自身的固有活性。然而，相应的开环酸等同物作为胆固醇生物合成抑制剂是有用的。US 4,681,893还披露了制造这类化合物的多种方法。

在EP 0409281中首次披露了反式-5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-N，4-二苯基-1-[2-四氢-4-羟基-6-氧基-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的R型开环酸的阿托伐他汀及其在抑制胆固醇的生物合成中的用途。外消旋型及其[R-(R^*，R^*)]异构体形式的阿托伐他汀均为有效的HMG-CoA酶抑制剂。

Clin Invest Med，第24卷，第5号，第258-72页，2001(Baker和Tamopolsky)公开了当具有开放式醇酸构象的他汀类药物有活性时，闭环类似物的内酯是惰性的。碱性pH下肝水解开环(decyclises)并因此体内活化内酯前药洛伐他汀和辛伐他汀。然而，这类化合物具有的问题是大量的第一通路代谢导致这些他汀类药物的迅速清除。

类似地，Trends in Pharmacological Sciences，第19卷，第1期，1998年1月1日，第26-37页公开了必须将惰性内酯代谢为其相应的开放式醇酸形式从而抑制HMG-CoA还原酶。

内酯形式以及开环活性形式可能遭受持续期间的稳定性问题。这代表在制备有效组分(active principal)的过程中或在药房中长期储存所述有效组分的过程中的重要问题。例如，在脱水反应中可能发生羟基的减少。产生的分解产物可能具有与内酯羰基共轭的双键并且这可能倾向有利于分解产物的形成。同样地，在开环形式中，可能的分解产物中的一种还能具有与酸羰基共轭的双键。

因此，本发明的目的是提供能够抑制HMG-CoA还原酶的化合物。阿托伐他汀是非常有效的HMG-CoA还原酶抑制剂。因此，本发明的目的是提供具有与阿托伐他汀类似或大于阿托伐他汀的IC50值的能够抑制HMG-CoA还原酶的化合物。理想地，这些化合物相对于阿托伐他汀具有良好的稳定性和生物利用度。因此，本发明的目的是提供具有提高的稳定性的化合物。理想地，化合物具有延长的保质期。因此，本发明的目的是提供具有增加的半衰期的能够抑制HMG-CoA还原酶的化合物。因此，本发明的目的是提供能够抑制HMG-CoA还原酶并具有提高的生物利用度的另外的化合物。因此，本发明的目的是提供能够抑制HMG-CoA还原酶并增加促进高密度脂蛋白(HDL)的化合物。因此，本发明的目的是提供能够减少低密度脂蛋白(LDL)并增加促进高密度脂蛋白(HDL)的化合物。具体地，本发明的目的是提供能以大于10％、优选高达15％或更高来减少低密度脂蛋白(LDL)和增加促进高密度脂蛋白(HDL)的化合物。因此，本发明寻求提供用于抑制胆固醇生物合成的治疗方法。本发明还旨在治疗其中胆固醇的形成受抑制的一系列疾病。

本发明提供了实现一个或多个上述目的的化合物。

根据一个方面，本发明提供了在制备用于治疗通过酶3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)调节的疾病状态的药物中使用的通式I的化合物及其药物可接受的盐和溶剂化物：

其中：

R¹、R⁴以及R²和R³中的一个独立地选自包含氢、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-6环烷基、芳基、C_1-4烷基芳基、杂环基和C_1-4烷基杂芳基的基团；