[发明专利]合成巴多昔芬乙酸酯及其中间体的方法

说明书

发明领域

本发明提供从氰基甲氧基苄基卤化物制备(1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚乙酸(其通常称为巴多昔芬(Bazedoxifene)乙酸酯)以及相关化合物的方法。

背景和现有技术

氰基甲氧基苄基卤化物是用于制备各种药物的中间体。苄基醇向相应苄基卤化物的转化获得了用于制备吲哚基雌激素受体调谐剂的合适中间体，如US5998402所述。

氰基甲氧基苄基卤化物按照以下通式描述：

其中X＝卤素，例如Cl、F、Br、I；

G＝任何给电子取代基或吸电子取代基。

相似地，可以从其相应苄基醇衍生的苄基卤化物已经作为中间体用于制备公知化合物，这些化合物具有对抗各种基体金属蛋白酶以及对抗肿瘤坏死因子α转化酶的抑制活性。

US6380166描述了制备2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-胺-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚的吡喃型葡萄糖苷共轭体的方法，它们用作组织选择性雌激素剂。

US2006/0155147涉及制备氨基乙氧基苄基醇的方法。此发明提供了制备氨基乙氧基苄基醇的方法以及所用的中间体，所述苄基醇用于生产药用化合物。

US5998402涉及新的2-苯基1-[4-(2-氨基乙氧基)-苄基]吲哚化合物，它们用作雌激素剂，以及使用这些化合物的药物组合物和治疗方法。

EP1025077提供了用于制备生物活性化合物的芳氧基烷基-二烷基胺化合物，以及它们的制备方法。

大多数方法使用含有酯基的可还原的侧链。这种侧链结构部分在水解和/或还原条件下的不相容性通常导致所需产物的低产率。另外，用氢化铝锂还原酯官能团存在潜在的操作问题，这在扩大规模期间是困难的。在现有技术的方法中，官能团的不相容性、采用苛刻条件、随着步骤数目增加所引起的低产率从工业角度而言是不利的。本发明采用工业可行的合成氰基甲氧基苄基卤化物的方法，这获得了氰基甲氧基、苯氧基乙酸和酰胺中间体。本发明人惊奇地发现本发明的中间体能克服现有技术的困难，并可以以高产率和纯度制得并随后转化成巴多昔芬乙酸酯。

本发明的目的

本发明的目的是提供一种方便的工业可行和有用的制备氰基甲氧基苄基卤化物的方法，此卤化物用于制备药用化合物。

本发明的另一个目的是提供方便的工业可行和有用的经由中间体氰基甲氧基苄基卤化物制备氰基甲氧基、苯氧基乙酸和酰胺中间体的方法，后者用于合成药用化合物，例如巴多昔芬乙酸酯。

本发明的另一个目的是提供操作上简单的使用中间体氰基甲氧基苄基卤化物以高产率和纯度制备巴多昔芬乙酸酯的方法。

发明概述

根据本发明的一个方面，提供一种合成巴多昔芬乙酸酯(式IX)的方法，包括以下步骤：

a.在碳酸钾和丙酮的存在下用氯乙腈将4-羟基苄基醇(式I)的酚羟基烷基化以形成4-羟基甲基-苯氧基乙腈(式II)；

b.在亚硫酰氯和甲苯的存在下将4-羟基甲基苯氧基乙腈(式II)转化成4-氯甲基苯氧基乙腈(式III)；

c.在氨基钠和二甲基甲酰胺的存在下用4-氯甲基苯氧基乙腈(式III)将式IV进行N-烷基化以形成{4-[5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙腈(式V)；

d.在酸性氢化下还原和脱苄基化{4-[5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基-甲基]-苯氧基}-乙腈(式V)以形成1-[4-(2-氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚(式VI)；

e.使1-[4-(2-氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚(式VI)与己二酸酐反应形成1-(2-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙基)-氮杂环庚烷-2，7-二酮(式VII)；

f.用硼烷还原1-(2-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙基)-氮杂环庚烷-2，7-二酮(式VII)，得到巴多昔芬游离碱(式VIII)；

g.将巴多昔芬游离碱(式VIII)转化成巴多昔芬乙酸酯(式IX)。

根据本发明的另一个方面，提供一种合成巴多昔芬乙酸酯(式IX)的方法，包括以下步骤：