[发明专利]硝唑尼特的控制释放药物剂型

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年2月13日提交的美国临时申请第61/202,285号的优先权。

背景技术

硝唑尼特(2-(乙酸基)-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺)是具有下列结构的化合物：

该化合物的制备和用途在例如Rossignol的美国专利第3,950,351号中公开。

最初研制和销售用于治疗肠道寄生虫感染的含有硝唑尼特及其代谢物(替唑尼特)的药物组合物。

口服给药硝唑尼特或硝唑尼特与替唑尼特的混合物之后，在人体内，从肠道部分吸收这些化合物，并且硝唑尼特在血浆中迅速水解以生成替唑尼特。替唑尼特是共轭的葡萄糖醛酸，并且该药物在尿液和胆汁中以替唑尼特或替唑尼特葡糖苷酸的形式排出。血浆中替唑尼特的半衰期只有大约1.5小时。

含有硝唑尼特或硝唑尼特和替唑尼特的混合物和润湿剂以及任选地含有淀粉衍生物的药物组合物成功地用于治疗肠道感染。粒径为5微米至200微米的活性成分的使用表现出对于实现安全性和有效性是重要的。药学上可接受的酸的使用已表现出改善了这些药物组合物的稳定性。参见，例如Rossignol的美国专利第5,387,598号、第5,968,961号和第6,117,894号。不考虑相对生物利用度，片剂和悬浮液剂型已表现出对治疗肠道寄生虫感染同样有效。

硝唑尼特和硝唑尼特-替唑尼特混合物的肠道吸收随药物剂型的不同而发生很大变化。例如，口服悬浮液的相对生物利用度已意外地表现出只有片剂的相对生物利用度的70％。然而，这些化合物的全身生物利用度已不是最重要的，因为这些化合物已经几乎专门用于处理寄生在肠道的管腔或肠道粘膜中的寄生虫。

硝唑尼特和替唑尼特也已表现出在体外具有对抗某些体外DNA病毒的活性(参见，例如Rossignol的美国专利第5,578,621号和第5,886,013号)。近年来，在体外和临床试验中意外地发现它们具有对抗丙型肝炎病毒(HCV，一种RNA病毒)的活性(参见，正在审查的美国申请“病毒性肝炎的治疗”)。硝唑尼特和替唑尼特在抑制病毒复制方面的作用机理还不清楚，但由于该机理的广谱抗病毒活性以及不诱导耐药性而推定该机理是“细胞介导”的机理。

硝唑尼特和替唑尼特在治疗慢性丙型肝炎方面的早期临床试验使用为治疗肠道寄生虫感染而研制的片剂来进行。所述片剂含有500mg活性成分(99％硝唑尼特/1％替唑尼特)。在长期感染HCV 4型基因型的患者中，当将所述片剂以每天两次每次一片的剂量给药持续4周至12周，接着再以同样的给药方案加上标准剂量的聚乙二醇干扰素α-2a(含有或不含病毒唑)持续36周时，持续病毒学应答(SVR)速率达到61％至80％。相比之下，用聚乙二醇干扰素α-2a加上病毒唑的标准疗法治疗患者持续48周，SVR速率只有50％。

虽然在感染了慢性丙型肝炎4型基因型的患者中的早期试验表明使用500mg片剂改善了疗效，但相当数量的患者没有治愈。更高剂量的活性成分不可用于改善疗效，因为先前的研究已表明每天两次1000mg的剂量与副作用的显著增加有关，所述副作用主要与肠道有关(如腹痛、腹泻和恶心)。这些副作用降低了患者对治疗方案的依从性，尤其对于丙型肝炎患者的长期治疗而言是不可接受的。

为了治疗慢性HCV感染，替唑尼特必须递送到血流中和感染的肝细胞中。理想地，为了使患者对治疗方案的服从最大化，药物应当通过口服途径给药不超过每天两次，且没有重大副作用。

在研制用于治疗慢性丙型肝炎的新的优化剂型中必须克服的问题是：在不同剂型中硝唑尼特和替唑尼特的吸收可变、替唑尼特在血浆中的半衰期非常短以及在肠道中与高剂量硝唑尼特和替唑尼特有关的副作用。另外，由于硝唑尼特对抗HCV的作用机理还不清楚，不可能知道在感染部位最高浓度和最低浓度的波动对改善疗效是有益的还是有害的。

因此，在治疗慢性丙型肝炎方面需要比现有技术中描述的片剂具有更好疗效的硝唑尼特和/或替唑尼特的固体剂型，并且副作用没有任何增加。

发明内容

本发明描述了硝唑尼特和硝唑尼特类似物的控制释放剂型以及在丙型肝炎的治疗中使用所述剂型的方法。具体而言，本发明描述了硝唑尼特和硝唑尼特类似物的固体剂型，所述固体剂型含有控制释放部分和立即释放部分。