[发明专利]结晶多晶型631

说明书

本发明涉及下式(I)中所示的3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(“化合物”)的新型晶形，该化合物是葡糖激酶(GLK或GK)的活化剂并可用作例如治疗糖尿病和/或肥胖症的药物化合物。本发明还涉及该晶形的制备方法、包含该晶形的药物组合物和该晶形在医疗中的用途。

我们的国际专利申请WO 2007/007041公开了该化合物的三种晶形。第一晶形1由叔丁基甲基醚结晶并据发现具有110.3℃的熔融起始点。第二晶形2由晶形1在甲醇和水中的浆料制备并具有110.2℃的熔融起始点。其也可以通过乙酸乙酯和甲基异丁基酮在室温下的结晶形成。这两种晶形尽管具有类似的熔点数据，但据发现具有不同的X-射线粉末衍射图。还作为通过搅拌该化合物在水中的浆料而结晶的产物公开了第三晶形，晶形3，一种二水合物。这种形态看起来在水存在下最稳定。所有这三种晶形的XRPD图分别可见于图2-4。

随后发现了第四和第五晶形。已由在4℃乙酸乙酯、甲乙酮和乙醇中和在室温(RT)的甲乙酮和乙醇中的若干浆料实验和由在室温下的甲乙酮中的结晶观察到晶形4。

晶形5是将二水合物晶形3脱水时获得的晶形。晶形5的再水合产生晶形3。

我们现在已经令人惊讶和意外地发现，可以从异丙醇(IPA)中以另一更稳定的晶形制备该化合物。这种形式在本文中被称作(式(I)的)化合物的“晶形6”。

根据本发明，提供该化合物的晶形6。

在本发明的另一方面中，提供具有峰值在d-值11.8和5.7的X-射线粉末衍射图的该化合物的晶形，晶形6。

在本发明的另一方面中，提供具有峰值在d-值11.8、10.5、6.4、5.9和5.7的X-射线粉末衍射图的该化合物的晶形，晶形6。

在本发明的另一方面中，提供具有峰值在d-值11.8、10.5、6.4、5.9、5.7和3.75的X-射线粉末衍射图的该化合物的晶形，晶形6。

在本发明的另一方面中，提供具有峰值在d-值11.8、10.5、8.2、6.4、5.9、5.7、5.2、3.75和3.44的X-射线粉末衍射图的该化合物的晶形，晶形6。

根据本发明，提供具有峰值在2-θ角(2θ)＝7.5和15.5°的X-射线粉末衍射图的该化合物的晶形，晶形6。

在本发明的另一方面中，提供具有峰值在2-θ角(2θ)＝7.5、8.4、13.9、15.0和15.5°的X-射线粉末衍射图的该化合物的晶形，晶形6。

在本发明的另一方面中，提供具有峰值在2-θ角(2θ)＝7.5、8.4、13.9、15.0、15.5和23.7°的X-射线粉末衍射图的该化合物的晶形，晶形6。

在本发明的另一方面中，提供具有峰值在2-θ角(2θ)＝7.5、8.4、10.8、13.9、15.0、15.5、16.9、23.7和25.9°的X-射线粉末衍射图的该化合物的晶形，晶形6。

在本发明的再一方面中，提供具有基本如图1中所示的X-射线粉末衍射图的该化合物的晶形，晶形6。

根据本发明获得的晶形6基本不含该化合物的其它晶体和非晶体形式。术语“基本不含其它晶体和非晶体形式”应被理解为是指所需晶形含有少于50％，优选少于20％，更优选少于10％，更优选少于5％的该化合物的任何其它形式。

通过将样品置于0背景支架单硅晶体上并将样品铺展成薄层，测定X-射线粉末衍射(在本文中被称作XRPD或XRD)图。使用带有检测器的Bruker D8 Advance theta-2 theta衍射计，将样品旋转(以改进计数统计学)并用由在30kV和50mA下运行的铜管生成的X-射线照射。使用自动可变发散狭缝。

在Bragg-Brentano几何中获得此处的X-射线粉末衍射(XRPD)图。