[发明专利]包含β-阻断剂的儿科溶液

说明书

技术领域

本发明涉及包含β-阻断剂(如普萘洛尔(Propanolol))或其可药用盐的药用溶液，更特别地是儿科溶液。

背景技术

婴儿毛细血管瘤(infantile capillary hemangiomas，IH)常常在儿童的皮肤和肝脏中发现，其代表了在4～10％的1岁以下儿童中最常见的软组织肿瘤。尽管其具有良性、自限性病程，常见的婴儿毛细血管瘤在其增殖期很少导致局部并发症(如溃疡或出血)，但是在某些情况下，尤其是分别存在于上呼吸道和眼窝区域时，其可能破坏重要的或感官的功能。

虽然仍需要进一步了解婴儿毛细血管瘤的生长和衰退，但是已发现一个替代治疗方法——口服糖皮质激素、长春新碱或干扰素α-1a和2b，从而避免年轻患者中的制约性副作用。由于患者为婴儿或幼儿，因此患者对治疗的耐受性是最为重要的。

据C.Léauté-Labrèze等在Propranolol for severe hemangiomas of infancy(N.Engl.J.Chem.(2008)358；24：2649-51)报道，已观察并证实，β-阻断剂(如普萘洛尔)可有效地用于控制甚至治疗婴儿毛细血管瘤的生长。

普萘洛尔(1-(异丙基氨基)-3-(萘-1-基氧基)丙烷-2-醇)是一种良好耐受的非选择性β-阻断剂，其常用于儿童心脏病症中，正如几篇出版物(例如，Villain等，Low incidence of cardiac events with beta-blocking therapy inchildren with long QT syndrome，Eur Heart J.2004，25：1405-11；Fritz等，Effects of beta-blockade on symptomatic dexamethasone-induced hypertrophic obstructive cardiomyopathy in premature infants：three case reports and literature review，J.Perinatol 1998；18：38-44以及Kilian K.，Hypertension in neonates causes and treatments，J Perinat Neonatal Nurs，2003；17：65-74)中所公开地。

很容易购得不同制剂的普萘洛尔——Syprol产品、Avlocardyl产品、或Roxane Laboratories的可饮用溶液。然而，现有的溶液都不适合儿科使用。例如，Roxane Laboratories的溶液包含醇(0.6％)，这对于年幼患者来说特别具有毒性。

已公开了一些包含普萘洛尔的水溶液。例如在FR 2 688 405中，用于口服递送的β-阻断剂(如普萘洛尔)持续释放制剂与多糖一起制备，并且还包含防腐剂(如对羟基苯甲酸酯)。US 4,600,708公开了含卵磷脂的盐酸普萘洛尔液体治疗剂量制剂，并且所有公开的实例中都含有对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。EP 732 064涉及包含多羧酸盐的甘油单酯或甘油二酯的苦味消除剂。它是以液体溶液来掩盖盐酸普萘洛尔，但也包含对羟基苯甲酸丁酯赋形剂。这样的防腐剂不适于儿科使用。

还已知普萘洛尔现配溶液。这些是通过用水溶液溶解经碾碎的普萘洛尔片剂以及防腐剂(如对羟基苯甲酸酯或芳族防腐剂)来制备的。事实上，通常如D.Woods，“Extemporaneous formulations of Oral Liquids，a guide”所报道地来推荐使用它们。用于口服施用普萘洛尔的其它已知的现配溶液有糖浆类型(其由此基于蔗糖载体)，其不适用于儿科患者。这种糖浆在例如“Formulation in Pharmacy Practice”第二版(www.pharminfotech.co.nz)中提供，或由V.Das Gupta“Stability of Propranolol Hydrochloride Suspension and solution compounded from injection or tablets”，Am.J.of Hospital Pharmacy，(1987)44：360-361提供。