[发明专利]银屑病以及其他增殖性皮肤疾病的治疗方法

说明书

相关申请的交叉引用

本发明要求享受2009年2月23日提交的第61/154,653号美国临时专利申请的权益。在此通过引用方式将该申请的内容并入到本申请中。

发明领域

本发明涉及银屑病以及其他增殖性皮肤疾病的治疗。该治疗可以使用可溶性腺苷酸环化酶(sAC)的抑制剂来进行。

政府基金及权益：

本发明在美国政府NIH基金项目第GM62328号基金的资助下完成。美国政府对本发明享有一定的权益。

发明背景

对银屑病发病机制的研究已有数十年的历史。开始的研究主要集中在角质形成细胞在疾病中的作用；事实上，直到20世纪80年代早期，银屑病还是作为一种由角质形成细胞所引起的疾病来进行治疗^1，2。早期工作还表明，第二信使信号通路中的cAMP在其中非常重要，但cAMP的具体来源及其作用并不明确¹。其次，免疫系统中的T细胞在银屑病的发生过程中具有必不可少的作用²。这些研究发现使得开发出了许多生物和化学疗法，极大地改善了对严重的银屑病和非皮肤表现的银屑病如关节炎的治疗。

具体有3种物理疗法可以用来治疗银屑病：外用疗法，系统疗法(包括使用抗代谢药和生物制剂)，以及光疗法。sAC抑制剂可以阻断银屑病的病理生理学，其代表了一类新的银屑病疗法。

银屑病的外用疗法和系统疗法，或者是通过阻断免疫系统分泌那些可以刺激角质形成细胞生长的激活因子来起作用，或者是通过直接抑制角质形成细胞代谢流转来起作用。

外用疗法包括使用糖皮质激素，角质层分离剂，蒽林，煤焦油，维生素D类似物，以及视黄素进行治疗。

-使用类固醇类药物(糖皮质激素)治疗时，通常需要使用高效能的类固醇，并每日使用。外用类固醇在治疗银屑病中的具体作用机制并不清楚，目前认为类固醇类药物的作用是抗炎症反应，免疫抑制以及抗增殖。

-角质层分离剂，如水杨酸，其能够通过移除银屑病皮损部位的屑鳞来发挥作用。这类药物无法影响到银屑病根本的致病原因，因此无法治愈疾病，但能够减少银屑病的屑鳞。通过减少屑鳞，其他的药物能够穿透银屑病的斑块，更容易实现更大的效力。

-虽然确切的机制尚不清楚，但蒽林和煤焦油都表现出抗增殖和抗炎症反应的性质。但其气味难闻并且脏乱：蒽林会将皮肤和衣料染成紫色而煤焦油会把一切都弄成黑色。由于这些原因，病患使用这些药物的意向很低。

-医师们注意到当使用维生素D类似物使血清钙水平异常的银屑病病人钙水平恢复正常之后，银屑病的病症有所缓解。随后的研究还发现具有生物活性形式的维生素D，1，25-二羟胆钙化醇，具有抑制角质形成细胞的增殖以及促分化的作用。这种外用药物常常和外用类固醇药物联合使用。过度使用会产生高血钙症等治疗风险。

-视黄素能够介导细胞的分化与增殖。已有研究证实，每日外用视黄素例如他扎罗汀(tazarotene)，对银屑病具有疗效。但视黄素对孕妇禁忌，并且对皮肤具有刺激性。

由于这些原因，新的银屑病外用疗法将会使得皮肤科医师及患者从中受益。

很多刺激都会引发表皮增生。在表皮松解性角化过度症，人乳头瘤病毒，银屑病以及皮肤癌中，这些刺激相应的可以归结于先天性遗传变异，感染，炎症反应，以及细胞周期/凋亡失调。尽管这些皮肤疾病中的每种疾病都是由各种各样的刺激所诱发的，但他们都可以定义为角质形成细胞的增殖。角质形成细胞的增殖需要在诱导细胞周期过程中改变已编程细胞的分化过程。细胞分化和细胞周期受到许多信号通路的调节，并且这些信号通路的过度刺激或者失调是导致许多表皮增生疾病的关键事件。环化腺苷酸单磷酸(cAMP)信号通路是细胞分化和增殖过程中不可或缺的通路，并且可能参与了表皮增生疾病如银屑病的发病过程^{1，3，4，5，6}。

对信号分子cAMP在表皮中的作用的研究已有很长的历史。已知cAMP及其效应蛋白例如蛋白激酶A(PKA)和cAMP响应元件结合蛋白(CREB)参与了表皮和真皮细胞，包括角质形成细胞、黑色素细胞、汗腺导管细胞以及成纤维细胞⁷。已经阐明了许多情形中这些cAMP依赖的路径的初始刺激物；例如，在黑色素细胞中刺激黑色素细胞的激素诱导的cAMP路径⁸。在其他的一些情况中，产生cAMP信号转导的刺激尚不明确。