[发明专利]制备布林唑胺的方法

说明书

技术领域

本发明涉及布林唑胺的制备和纯化，以及在这类方法中有用的新的化合物。

背景技术

布林唑胺[(4R)-4-(乙氨基)-3，4-二氢-2-(3-甲氧基丙基)-2H-噻吩并[3，2-e]-1，2-噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物]是可用于治疗青光眼的碳酸酐酶抑制剂。该产品和它的生产描述在例如US 5 240 923、US 5 378703和US 5 461 081中。

发明内容

发明人已经鉴别出制备和纯化布林唑胺的新的方法。此外，发明人已经鉴别出在这类方法中有用的新的化合物。

本发明的第一个方面涉及制备布林唑胺(VIII)的方法，所述方法包括下述步骤：

(a)使化合物(I)与磺化剂、特别是亚硫酸盐反应，

其中Ac(P)是乙酰基，或掩蔽的，例如保护的或还原的乙酰基，得到化合物(II)

其中Ac(P)如上所述，且M是阳离子，尤其是Na⁺，

(b)使化合物(II)与3-甲氧基氨基丙烷反应，得到化合物(III)

其中Ac(P)如上所述，

(c)任选地用乙酰基保护剂(尤其是乙二醇)或还原剂掩蔽化合物(III)的乙酰基，得到化合物(IV)

其中AcP是掩蔽的，例如保护的或还原的乙酰基，尤其是

(d)(i)使化合物(IV)与有机金属(有机金属的)化合物反应，随后用SO₂处理，并随后用羟胺-O-磺酸处理，得到化合物(V)

其中AcP如上所述，

(d)(ii)重构乙酰基，例如通过去保护或氧化化合物(V)，得到化合物(Va)：

其中Ac是乙酰基，

(e)使化合物(Va)与溴化剂、尤其是过溴溴化吡啶(PBP)反应，得到化合物(VI)

(f)在碱性条件下，使化合物(VI)与还原剂、尤其是手性还原剂、更具体地是(+)-二-3-蒎基氯硼烷(diisopinocamphenylchloroborane)(DIPCI)反应，得到化合物(VII)

(g)(i)将化合物(VII)转化成中间体(VIIa)，

其中X是离去基团、尤其是磺酸酯(sulfonate)基团，且

(g)(ii)使化合物(VIIa)与乙胺反应，得到化合物(VIII)

(h)任选地，纯化化合物(VIII)，例如使用手性酒石酸，使用水和/或使用醇或含水醇、尤其是异丙醇，以去除不希望的异构体以及其它杂质。

步骤(a)包括：在合适的反应条件下，在合适的溶剂(例如乙醇/H₂O)中，在回流下，使3-乙酰基-2，5-二氯噻吩或其受保护的乙酰基衍生物即化合物(I)与磺化剂、尤其是亚硫酸盐(例如碱金属亚硫酸盐诸如亚硫酸钠)反应，例如10-20h。优选地，以大于90％的产率，得到产物。

步骤(b)包括：使化合物(II)与3-甲氧基氨基丙烷反应。对于该反应步骤，首先在无水条件下，使化合物(II)接触五氯化磷(Pcl₅)、亚硫酰氯、磺酰氯(sulfuryl chloride)或磷酰三氯(phosphorus oxytrichloride)。然后，在例如用碳酸氢钠中和后，加入甲氧基丙胺，得到化合物(III)，即3-乙酰基-5-氯-噻吩-2-磺酰基-N-(3-甲氧基丙基)酰胺或其乙酰基保护的衍生物。该反应可以在水性溶剂中(例如在冷却下)进行约1至约5h。优选地，以大于50％的产率，得到产物。

步骤(c)包括：掩蔽化合物(III)的乙酰基。在第一个方法变体中，该步骤包括：如果存在未保护的乙酰基，使化合物(III)与乙酰基保护剂反应。优选地，所述乙酰基保护剂是乙二醇，其在有磺酸(诸如对甲苯磺酸或樟脑磺酸)、路易斯酸(诸如三氟化硼合乙醚)或酸性树脂(诸如Amberlite IR120或Nafion H)存在下，在加热下，与化合物(III)反应，例如8-15h。优选地，以80％或更高的产率，得到乙酰基保护的化合物(IV)。