[发明专利]二芳基醚

说明书

技术领域

本发明涉及作为被丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS5A蛋白的抑制剂的二芳基醚及其在治疗或预防HCV中的用途。

背景技术

HCV是属于肝炎病毒属(hepacivirus genus)中病毒的黄病毒(Flaviviridae)科的单链正义RNA病毒。病毒基因组转译为单独的开放阅读框，它编码多种结构和非结构蛋白。

随着最初的急性感染，大多数被感染个体发展为慢性肝炎，因为HCV优先在肝细胞中复制，而并非直接引起细胞病变。尤其是，缺乏剧烈的T-淋巴细胞的响应和病毒对突变的高倾向似乎促成高比率的慢性感染。慢性肝炎可发展为肝纤维化，导致肝硬化、晚期肝病和HCC(肝细胞癌)，使其成为肝移植的主要原因。

存在六种主要的HCV基因型和超过50种亚型，其在地理学上有不同的分布。在欧洲和美国，HCV基因型1是主要基因型。HCV的广泛的遗传异质性具有重要的诊断和临床含义，可能解释疫苗开发的困难和对目前疗法的响应的缺乏。

HCV传播可通过接触被污染的血液或血液制品，例如在输血或采用静脉输注药物后而发生。用于血液筛查的诊断试验的引入已经导致输血后HCV发病率的趋势下降。然而，考虑到缓慢发展为晚期肝病，目前的感染将持续表现出几十年的严重医学和经济负担。

目前的HCV疗法基于与利巴韦林联合的(聚乙二醇化)干扰素-α(IFN-α)。该联合疗法对40％的感染基因型1HCV的患者和约80％的感染基因型2和3的患者产生持续的病毒学响应。除对HCV基因型1疗效有限外，该联合疗法还具有显著的副作用，包括流感样症状、血液学异常和神经精神病症状。因此，存在对更有效、更方便和更好耐受性的治疗的需求。

用HIV药物，尤其是用HIV蛋白酶抑制剂的经验已经表明，次优(suboptimal)的药物动力学和复杂的剂量方案很快导致因疏忽造成的依从失败。这依次意味着HIV治疗方案中的各种药物的24小时谷浓度(最小血药浓度)在一天的大部分时间常常落在IC₉₀或ED₉₀阈值以下。认为至少IC₅₀和更实际地，IC₉₀或ED₉₀的24小时谷水平对减缓药物逃逸突变体(drug escape mutants)的发展是重要的。实现允许这样的谷水平的必要药物动力学和药物代谢给药物设计提出迫切的挑战。

HCV的NS5A蛋白位于NS4B蛋白的下游和NS5B蛋白上游。一旦被病毒丝氨酸蛋白酶NS3转译后裂解，NS5A就成熟为或者作为低磷酸化(hypophosphorylated)物质(56-kDa，p56)或者作为高磷酸化物质(hyperphosphorylated species)(58-kDa，p58)存在的含锌的三结构域磷蛋白。HCV的NS5A涉及病毒生命周期的多个方面，包括病毒复制和感染颗粒装配及其宿主细胞环境的调节。尽管丝毫未将酶功能归因于蛋白，仍报导其与大量病毒因子和细胞因子相互作用。

多个专利和专利申请公开具有NS5A HCV抑制活性的化合物。WO2006/133326公开了均二苯代乙烯(stilbene)衍生物，而WO 2008021927公开了具有NS5A HCV抑制活性的联苯衍生物。

需要可克服目前HCV疗法的缺点诸如副作用、有限的疗效、耐药性的出现和依从性失败以及改善持续的病毒负荷响应的HCV抑制剂。

本发明涉及具有有关一个或多个以下参数的有用性质的一组HCV抑制二芳基醚：抗病毒疗效、适合的耐药性发展概况(profile)、无毒性和基因毒性、有利的药物动力学和药效学和易于配制和给药。

本发明化合物还可能因它们缺乏抗其它病毒，尤其是抗HIV的活性的事实而诱人。HIV感染患者常常同时感染(co-infections)诸如HCV。用也可抑制HIV的HCV抑制剂治疗这类患者可导致耐药HIV毒株的出现。

发明描述

一方面，本发明提供可由式I表示的化合物：

包括其任何可能的立体异构体，其中：