[发明专利]对IL12受体β亚基特异的治疗性抗体的组合物和方法

说明书

本发明涉及与IL12Rβ1(异二聚IL12受体(连同IL12Rβ2链)的非信号转导链)以及IL23受体(连同IL23Rα链)特异结合的抗体。本发明更具体地涉及能抑制血细胞IL12/IL18诱导的IFNγ产生的，是IL12和IL23受体拮抗剂的特异性抗体，以及将所述抗体用于治疗可以通过抑制IFNγ产生来治疗的病理疾病的组合物和方法，所述病理疾病例如为类风湿性关节炎、银屑病或炎性肠病或者其他自身免疫和炎症疾病。

已知IL12受体β1(IL12Rβ1)链为治疗Th1/Th17介导的疾病例如银屑病和其他自身免疫和炎症疾病的潜在治疗靶。银屑病是以表皮层的过度增殖以及树突细胞和T细胞的明显浸润为特征的常见慢性炎症皮肤疾病。T细胞在发生于皮肤中的病理反应中通过分泌1型细胞因子(诱导性IFN-γ和TNF-α)起关键作用，并且所述1型细胞因子诱导角质细胞过度增殖、血管发生和嗜中性粒细胞浸润。

认为在银屑病中对产生Th1免疫应答重要的两个细胞因子是白细胞介素12(IL12)和白细胞介素23(IL23)。两个细胞因子都由抗原呈递细胞，例如巨噬细胞、树突细胞产生，并且其功能为活化T细胞和天然杀伤细胞。IL12和IL23是可溶性细胞因子的异二聚家族成员，所述可溶性细胞因子在IL12的情况中包含p35/p40蛋白质亚基，并且在IL23的情况中包含p19/p40蛋白质亚基。任一细胞因子的IL12p40亚基与在免疫细胞的表面上发现的跨膜IL12受体β1(IL12Rβ1)结合。破坏IL12p40/IL12Rβ1相互作用可以阻止IL12和IL23二者的生物学活性。

几种炎症和自身免疫疾病包括银屑病都与加剧的Th1和/或Th17应答有关。目前，许多炎症和自身免疫疾病都用一般的免疫抑制剂或者非常选择性起作用的生物制剂例如抗TNF-α抗体治疗，其并非在所有患者中都有效。发现这些药剂增加了感染的风险，并且在重复治疗后会变得无效。因此，对于具有增加的安全性并同时能诱导长期缓解或治愈疾病能力的治疗，还存在未满足的医学需求。

即使在转移了诱导银屑病样疾病的T细胞亚集后施用时，IL12p40的中和抗体也在小鼠中成功地消除了银屑病病变(Hong等人，J.Immunol.162.12(1999)：7480-91)。靶向IL12和IL23二者的抗IL12p40抗体目前已用于银屑病(Kauffman等人J.Invest Dermatol.123.6(2004)：1037-44，Papp等人Lancet.371.9625(2008)：1675-84，Kimball等人Arch.Dermatol.144.2(2008)：200-07)、Crohns病((Sandborn等人，Gastroenterology.135.4(2008)：1130-41)和多发性硬化(Segal等人，Lancet Neurol.7.9(2008)：796-804))的临床试验中。靶向IL12Rβ1并因此分化和维持Th1和Th17细胞群体，以及由这些细胞所产生的IL12和IL23介导的炎症细胞因子，提供了改进治疗剂的可能性。

美国专利6,046,012一般地涉及与抗IL12Rβ1结合的IL12Rβ1和抗体。Becton Dickinson也商品化了抗小鼠IL12Rβ1单克隆抗体(目录号551455)。

然而，到目前为止，本领域还没有将显示出IL12Rβ1拮抗活性的人IL12Rβ1的结合分子用于治疗自身免疫疾病和炎症疾病，例如银屑病或Crohns病的描述。仅只有通过靶向各个相互作用配偶体(IL12p40)的间接证据证实了该途径是有效的。

因此，在一个方面，本发明提供了抗体或包含所述抗体的针对IL12Rβ1多肽(SEQ ID NO：41)中靶标的抗原结合部分的结合蛋白质，其特征在于所述抗体或结合蛋白质特异地结合IL12Rβ1多肽。在一个实施方案中，本发明的抗体来自例如人类或骆驼来源的哺乳动物，或者其是人源化抗体。在特定的实施方案中，抗IL12Rβ1抗体的特征在于其具有对于目标蛋白质IL12Rβ1特异的并与IL12Rβ1或IL12Rβ1的片段结合的抗原结合区。

在一个实施方案中，根据本发明的抗体是不具有或具有低激动活性的IL12Rβ1拮抗剂。在某些实施方案中，抗体结合靶蛋白质IL12Rβ1并在人血细胞中抑制IL12依赖性的IFN-γ产生。

在另一个实施方案中，根据本发明的抗体竞争性抑制IL12和IL23与IL12Rβ1结合。更优选地，抗体是不具有激动活性的IL12Rβ1拮抗剂。