[发明专利]奥美沙坦酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种高纯度奥美沙坦酯的制备方法。

背景技术

奥美沙坦酯作为血管紧缩素II受体拮抗剂，是用于治疗和预防高血压的药物中的有效成分（例如，专利文献1～5或非专利文献1～2）。制备高纯度奥美沙坦酯的技术对于奥美沙坦酯作为药物的使用是必要的。

奥美沙坦酯通过以下步骤由奥美沙坦来制备，但存在的问题是，作为起始原料的奥美沙坦、作为副产物的奥美沙坦酯脱水化合物等会作为杂质存在。

专利文献

专利文献1：日本特公平7-121918号公报（日本专利第2082519号）

专利文献2：美国专利NO.5616599

专利文献3：国际专利公开文件NO. WO2006/029056

专利文献4：国际专利公开文件NO. WO2006/029057

专利文献5：国际专利公开文件NO. WO2006/073519

非专利文献

非专利文献1：J. Med. Chem., 39, 323-338 (1996)

非专利文献2：Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. (Sankyo Kenkyusho Nempo) 55, 1-91 (2003)。

发明内容

发明目的

本发明的目的在于提供一种高纯度奥美沙坦酯的制备方法，其中降低了奥美沙坦和奥美沙坦酯脱水化合物等杂质的含量，特别是降低了奥美沙坦酯脱水化合物的含量。

技术手段

本发明人对减少了奥美沙坦、奥美沙坦酯脱水化合物、奥美沙坦内酯等杂质含量的高纯度奥美沙坦酯的制备方法进行了深入研究，结果令人惊奇地发现，通过采用在三苯甲基化和DMDO酯化步骤中使反应效率降低的含水溶剂作为反应溶剂，可能会减少奥美沙坦酯脱水化合物的含量，从而完成本发明。

本发明提供了一种高纯度奥美沙坦酯的制备方法，其包含使用含水溶剂的三苯甲基化和DMDO酯化的步骤。

本发明包括以下方式（1）～（21）。

（1）奥美沙坦酯的制备方法，其包含在溶剂中、在碱的存在下，（i）使奥美沙坦与三苯甲基卤化物反应，然后（ii）使其与DMDO卤化物反应来制备三苯甲基奥美沙坦酯的步骤，其中，在三苯甲基化步骤（i）和DMDO酯化步骤（ii）的反应混合物中存在水。

（2）根据（1）所述的制备方法，其中，奥美沙坦酯通过脱去三苯甲基奥美沙坦酯中的三苯甲基来制备。

（3）根据（1）或（2）所述的制备方法，其中，反应混合物中水的含量为0.3（w/w）%或更多。

（4）根据（1）或（2）所述的制备方法，其中，反应混合物中水的含量为0.3～3.0（w/w）%。

（5）根据（1）或（2）所述的制备方法，其中，反应混合物中水的含量为0.3～1.5（w/w）%。

（6）根据（1）或（2）所述的制备方法，其中，反应混合物中水的含量为0.4～1.3（w/w）%。

（7）根据（1）或（2）所述的制备方法，其中，在反应混合物中加入相对于奥美沙坦为1.0～28（w/w）%的水。

（8）根据（1）或（2）所述的制备方法，其中，在反应混合物中加入相对于奥美沙坦为1.0～13（w/w）%的水。

（9）根据（1）或（2）所述的制备方法，其中，在反应混合物中加入相对于奥美沙坦为2.0～10（w/w）%的水。

（10）根据（1）～（9）中任一项所述的制备方法，其中使用相对于奥美沙坦为5～20（v/w）倍量的反应溶剂。

（11）根据（1）～（10）中任一项所述的制备方法，其中反应溶剂为丙酮。

（12）根据（1）～（11）中任一项所述的制备方法，其中碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯。

（13）根据（1）～（12）中任一项所述的制备方法，其中三苯甲基卤化物和DMDO卤化物的卤化物部分为氯化物。

（14）根据（1）～（13）中任一项制备方法得到的奥美沙坦酯，其含有0.3%或更少的奥美沙坦酯脱水化合物。

（15）根据（1）～（13）中任一项制备方法得到的奥美沙坦酯，其含有0.25%或更少的奥美沙坦酯脱水化合物。

（16）根据（1）～（13）中任一项制备方法得到的奥美沙坦酯，其含有0.2%或更少的奥美沙坦酯脱水化合物。

（17）一种奥美沙坦酯，其含有0.3%或更少的奥美沙坦酯脱水化合物。