[发明专利]用于治疗肾病的组合物和方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年3月26日提交的美国临时专利申请系列号61/211,051的优先权，其通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及用于治疗具有蛋白尿和/或高血压(例如，由原发性肾病引起的或继发于其它病症(例如，糖尿病、糖尿病肾病、肝病)的蛋白尿和/或高血压)的受试者的方法、组合物和试剂盒。具体地，本发明涉及包含联合治疗(combination therapy)的方法，其中与抗-醛固酮剂(例如，螺内酯和/或依普利酮(epleronone))联合施用二氢吲哚(例如，吲达帕胺)。

背景技术

因为它在眼病、肾病、神经病性疾病和心血管疾病中的作用，糖尿病在美国是发病率和死亡率的主要原因之一。这些并发症，特别是心血管疾病(～50-75％的医疗费用)，是糖尿病患者的消费和痛苦的主源。大约三分之二的具有糖尿病的人死于心脏病或中风。具有糖尿病的男性面临增加了2倍的冠心病风险，具有糖尿病的女性具有3-4倍增加的风险。在1994年，在美国，每7美元卫生保健费用中有1美元花费在糖尿病患者身上。在2002年，在美国，据估计由糖尿病引起的直接医疗费用是920亿美元，另外400亿美元是间接成本。大约20％的医疗保险基金花费在糖尿病患者身上。

在美国，糖尿病肾病影响着所有具有糖尿病的个体中的大约20-40％(美国糖尿病协会(2009)Diabetes Care 32：S13-S61；通过引用整体并入本文)，且是末期肾病(ESRD)的单一最常见的原因，导致需要透析。糖尿病肾病的发展风险与高血糖症的累积持续时间和严重性(Wingard等人(1993)Diabetes Care 16：1022-1025；通过引用整体并入本文)以及通常伴随糖尿病的高血压的累积持续时间和严重性(Raile等人(2007)Diabetes Care 30：2523-2528；通过引用整体并入本文)直接相关，尽管其它不可修饰的危险因素(诸如年龄和遗传背景)也影响该风险。这使非裔美籍人后代个体处于特别的风险中，因为他们的不匀称地更高的高血压流行和严重性(Lopes等人(2004)J.Clin.Hypertens.5：393-401；通过引用整体并入本文)。已经清楚地证实，高血糖症和高血压(BP)的加强控制会减少糖尿病肾病的发作和严重性。在具有I型糖尿病的个体中的关键的糖尿病并发症和控制试验(DCCT)(N.Engl.J.Med.(19893)329：977-986；通过引用整体并入本文)和在具有II型糖尿病的个体中的英国联合王国预期糖尿病研究(UKPDS)(Lancet(1998)352：837-853；通过引用整体并入本文)，清楚地确立了加强血糖控制对于延迟糖尿病肾病的发作和恶化的益处。来自UKPDS的数据也清楚地确立了加强血压控制对于延迟糖尿病并发症(包括肾病)的进展的益处(BMJ(1998)317：703-713；通过引用整体并入本文)。

与由原发性肾病引起的肾损伤一样，在糖尿病中的肾损伤包含肾小球起源的蛋白尿。随着血浆蛋白穿过肾小球过滤屏障，肾的肾小管通过重吸收来保留血浆蛋白。正常的尿蛋白排泄多达150mg/天。因此，尿中异常的蛋白的量或类型的检测，被视作重要的肾病或全身性疾病的早期征兆。当发生蛋白尿时，它可以通过细胞因子的释放、肾管间质(renal tubulointerstitium)的炎症和渐进性纤维化，造成进一步的肾损伤。尽管糖尿病肾病在美国是蛋白尿的主要原因，蛋白尿也发生于许多影响蛋白重吸收或影响肾小球屏障的其它疾病状态(例如，增生性肾小球肾炎(例如，免疫球蛋白A肾病、膜性增生性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎、抗-GBM病、肾血管炎、狼疮肾炎、冷球蛋白血症-相关的肾小球肾炎、细菌性心内膜炎、亨诺-许兰氏紫癜、传染后肾小球肾炎、丙型肝炎)和非增生性肾小球肾炎(例如，膜性肾小球肾炎、轻微改变型肾病、原发性局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)、原纤维性肾小球肾炎、免疫管状肾小球肾炎、淀粉样变性、高血压性肾硬化、来自多发性骨髓瘤的轻链疾病、继发性病灶性肾小球硬化症)。另外，诸如肥胖和高血压性肾硬化等病症可以造成肾小球超滤，导致蛋白尿。

需要改进的治疗在原发性肾病中发生的蛋白尿以及继发于诸如糖尿病等病症的肾障碍的药理学方案。

发明内容