[发明专利]别嘌呤醇在用于治疗手足皮肤反应中的用途

说明书

发明领域

本发明涉及治疗领域，尤其是肿瘤学领域。其涉及别嘌呤醇或其药物可接受的盐在用于治疗或预防由多靶点激酶抑制剂(MKI)疗法引发的手足皮肤反应(HFSR)中的用途。还涉及用于治疗HFSR的方法。

发明背景

癌症是异常细胞失控分裂的一类疾病。癌细胞能够侵入附近的组织并且能够通过血流和淋巴系统扩散到身体的其它部分。存在几种主要类型的癌症。肿瘤是始于皮肤或者始于连接或覆盖体内器官组织的癌症。肉瘤是始于骨、软骨、脂肪、肌肉、血管或其它连接性或支持性组织的癌症。白血病是始于诸如骨髓的造血组织并引发大量异常血细胞产生并进入血流的癌症。淋巴瘤和多发性骨髓瘤是始于免疫系统细胞的癌症。

可用于癌症的几种治疗包括局部疾病的外科手术和放射以及破坏癌细胞的药物(化学疗法)。化学疗法在癌症治疗中起重要作用，这是由于其对于治疗远程转移的晚期癌症是必不可少的并且化学疗法通常有助于外科手术前的肿瘤减小(新辅助治疗)。化学疗法还可在外科手术或放射(辅助治疗)后用于破坏任何残留的癌细胞或预防癌症复发。

基于不同的作用方式已开发出许多抗癌药物：直接作用于DNA的烷化剂(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂、白消安、瘤可宁、环磷酰胺、异环磷酰胺、达卡巴嗪)；干扰DNA和RNA合成的抗代谢物(例如5-氟尿嘧啶、卡培他滨、6-巯基嘌呤、甲氨碟呤、吉西他滨、阿糖胞苷(ara-C)、氟达拉滨)；干扰DNA复制所涉及的酶的蒽环类药(例如柔红霉素、多柔比星、表柔比星、依达比星、米托蒽醌)；微管干扰剂(诸如紫杉醇和多西紫杉醇的紫杉烷类或者诸如长春碱、长春新碱和长春瑞滨的长春花生物碱类)；拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷、多柔比星、拓扑替康和伊立替康)；激素治疗(例如他莫昔芬、氟他胺)以及近期提出的靶向治疗(例如EGFR西妥昔单抗抑制剂、吉非替尼抑制剂或者蛋白酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼)是最常使用的。

近数十年来化学疗法的发展显著改善了癌症治疗，使一些种类的癌症得到有效治疗，并且改善了其它种类癌症的存活或发展时间。当前，大部分化学疗法采用静脉内给药；然而，口服化学治疗药物正在获得更广泛的应用。

不幸地是，大多数化学治疗药物不能分辨癌细胞和健康细胞之间的区别。因此，化学疗法通常影响身体的正常组织和器官，这会导致治疗复杂化或者副作用。除了其引发的问题外，副作用还能够使医生无法输送处方剂量的化学治疗药物，降低正确治疗癌症的概率。最常见的化学疗法的副作用是贫血、嗜中性白血球减少、血小板减少、疲劳、脱发、恶心和呕吐、粘膜炎以及疼痛。

与某些化疗剂，特别是5-氟尿嘧啶及其前药卡培他滨有关一种副作用是手足综合征(Palmar-Plantar Erythrodysesthesia)(PPE)，又被称为手足综合病征(Hand Foot Syndrome)(HFS)的手掌和脚底的红斑疹。PPE是独特的且相对常见的毒性反应。它是疼痛的肿胀和红斑疹，位于手掌和脚底，通常先出现常见地为刺痛感形式的感觉迟钝，并经常伴随出现水肿。红斑疹可以变成大疱状然后无痕脱落，并且疼痛逐渐增加。红斑还可以出现在甲周区域。其通常被限制在手和脚，手通常比脚感染更严重。

PPE组织学地显示轻微的海绵层水肿，离散坏死的且角化不良的角化细胞以及基底层的液泡恶化。大部分案例中的真皮变化包括血管扩大、水肿乳突、以及能够不同程度地在表皮中发现稀疏的表皮血管周淋巴组织细胞浸润。

PPE明显不同于其它不利的皮肤反应并在Nagore E.et al，Am J Clin Dermatol.2000，1(4)，225-234中有所综述。由于其频率，对其病因了解甚少。

分子靶向疗法的出现改变了近年来癌症治疗的局面。在癌症的靶向疗法中，关注在于开发干扰血管生成的试剂，血管生成是形成新血管的过程。通过封闭诸如血小板源生长因子(PDGFR)或血管内皮生长因子受体(VEGFR)等的受体的活性，或通过抑制它们信号转导途径的成员，可以使肿瘤血管形成停止甚至逆转。这些靶标中的某些是普遍存在的促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径或控制前血管形成途径中人肿瘤的生长或存活的Raf/MEK/ERK途径，所述前血管形成途径还通过MAPK参与信号转导。固态肿瘤经常表现在ras中的活化致瘤突变和/或Raf-1激酶的过活化，导致通过MAPK途径的异常调节的信号转导，并由此发生的肿瘤细胞增殖和血管生成。