[发明专利]用于治疗前列腺癌的组合物

说明书

本发明涉及用于治疗前列腺癌的组合物。

背景

前列腺癌是工业化国家中男性死亡率和发病率的一个主要原因。大多数前列腺癌的生长依赖于睾酮，目前对晚期前列腺癌管理的医学方法包括雄激素阻断(androgen deprivation)。目的是将血清睾酮(T)减低至低于阉割水平(T≤0.5ng/mL)。这可通过，例如，双侧睾丸切除术或通过施用促性腺激素释放激素(GnRH)受体激动剂来实现。

促性腺激素释放激素(GnRH)是一种由下丘脑产生的天然激素，其在垂体中与受体相互作用以刺激黄体生成素(LH)的产生。为了减少LH产生，已经开发了GnRH受体(GnRH-R)的激动剂，诸如亮丙立德(leuprolide)(Lupron)和戈舍瑞林(goserelin)。所述GnRH-R激动剂初始的作用是刺激LH释放，并且仅在延长治疗后的作用是使GnRH-R脱敏，使得LH不再产生，最终导致抑制由睾丸引起的睾酮产生。然而，该激动剂对LH产生的初始刺激作用导致雄性激素产生的初始激增(initial surge)。这种现象，称为“睾酮激增(testosterone surge)”或“突发反应(flare reaction)”可持续2-4周之久，并可以刺激前列腺癌；其可以导致当前症状的恶化或新症状诸如脊髓压迫症、骨痛和尿道梗阻的出现。已经采取的避免该问题的一种方式已将GnRH-R激动剂与抗雄激素物质，诸如氟他胺(flutamide)或比卡鲁胺(bicalutamide)联合施用(已知为完全雄激素阻断治疗(total androgen ablation therapy)(AAT))。然而，抗雄激素物质的应用与严重的肝脏和胃肠道副作用有关。

已经开发了促性腺激素释放激素受体(GnRH-R)拮抗剂以克服与GnRH激动剂相关的“睾酮激增”或“突发反应”。GnRH拮抗剂竞争性结合和阻断GnRH受体并导致LH和促卵泡激素(FSH)排泄的快速减少，由此减少睾酮产生，其不具有初始刺激/激增。然而，GnRH拮抗肽经常与组胺释放活性的发生相关。

尽管将GnRH激动剂和拮抗剂用在雄激素阻断疗法中来治疗前列腺癌已经产生了有前景的结果，但是仍然存在对于可获得药物的相对安全性的关注。例如，发现GnRH拮抗剂阿巴瑞克^TM(Abarelix^TM)具有严重变态反应的风险，包括具有低血压和昏厥的过敏性反应，并且还在一些情形中发现在治疗过程中失去功效。实际上，最终批准了阿巴瑞克^TM(在美国的Plenaxis^TM)，但是仅用于患有晚期前列腺癌的选择患者，并且最终因为与这些问题明显相关的商业原因，在2005年从市场撤回。具体地，已经显示某些雄激素阻断疗法可以不利地影响心血管健康(见，Yannucci等.(2006)J.Urology(泌尿学杂志)176：520-525；和Etzioni等(1999)J.Natl.Canc.Inst.(国家癌症研究杂志)91：1033)。

本申请人已经开发了第三代GnRH拮抗剂地加瑞克(degarelix)，其用于治疗前列腺癌。地加瑞克是GnRH的合成的十肽拮抗剂。多中心随机研究的长期评估证明地加瑞克是有效的和充分耐受的，其不具有系统性过敏反应的迹象(参见，Koechling，等，″Effect of various GnRH antagonist on histamine release from human skin″(不同GnRH拮抗剂对来自人类皮肤的组胺释放的影响)；Poster，8th Int.Symp.GnRH Analogues in Cancer &Human Rep.；subm.European J.Pharm.，March 2009)。2008年2月27日将销售许可的申请/每月施用的制剂的新药申请提交至FDA和EMEA。FDA在2008年12月24日，且EMEA在2009年在2月27日批准销售许可。

然而，存在对长期(例如，1年以上的时期)保持血清睾酮低于0.5ng/mL同时最小化施药的需要(并因此减少患者对例如每月去医院的需要)。