[发明专利]用于治疗肌肉失常的羧酸酰胺的制备方法

说明书

本发明涉及一种用于治疗肌肉失常、胃肠疾病的治疗性化合物的制备方法或一种控制痉挛或颤抖的方法。

发明背景

WO2005/080316(以伦敦学院大学(University College London)的名义)公开了能够调节大麻素或大麻素样受体的化合物，包括VSN-16，其结构如下所示。

初步研究证明VSN-16和相关化合物对CREAE小鼠的痉挛显示出显著的影响，有力证明了可选择性抑制痉挛而不产生明显的不良CNS效果。研究还证明用结肠推动测试测出该化合物抑制胃肠道运动。新近的药理学研究已确立VSN-16和相关化合物似乎作用于脉管系统的推定的新大麻素受体(P.M.Hoi，C.Visintin，M.Okuyama，S.M.Gardiner，T.Bennett，D.Baker，D.L.Selwood and C.R.Hiley；British Journal of Pharmacology，2007，1-14)。认为VSN-16作用于内皮以释放一氧化氮并激活K_Ca和TRPV₁。认为其溶解性在产生外周类大麻素效应上发挥重要作用而且不伴随有主要或严重心血管反应。

WO2005/080316公开了VSN-16的制备，如下方案1所示。

简要地，使用钯催化的Songashira偶联反应在3-碘甲基苯甲酸酯中插入各种烷基侧链。所述目标化合物(S5)及其相关类似物通过简单的四步反应途径合成。首先，所述酸(S 1)在二酰亚胺(EDCI)存在下与DL氨基丙醇反应以产生大量的酰胺。该酰胺与所述炔酸的钯催化偶联反应[Hoye，R.C.等，J.Org.Chem.1999，64，2450-2453；Hopper，A.T.等，J.Med.Chem.1998，41，420-427]在Cu^II和吡咯烷存在下平稳的进行，产生上述炔(S3)。用氯甲酸乙酯和二甲胺HCl将所述酸(S3)定量转变成(S4)。林德拉(Lindlar)催化的还原反应产生所述目标烯烃(S5)。或者，可以在大气压下用硼氢化物(聚合物负载)，(CH₃COO)₂Ni.4H₂O，MeOH，和H₂还原(S4)(P.M.Hoi，C.Visintin，M.Okuyama，S.M.Gardiner，T.Bennett，D.Baker，D.L.Selwood and C.R.Hiley；British Journal of Pharmacology，2007，1-14)。此方法的灵活性使得可以通过使用一定范围的炔进行Sonogashira偶联或通过在第一步中先使用不同的胺形成酰胺来合成大量不同化合物。然而，该合成途径的主要缺点在于林德拉催化的中间物(S4)的还原会产生最终烯烃化合物的E-和Z-异构体的混合物，这需要通过反相HPLC分离。此技术成本高且耗时，从而使得所述方法不适于大规模合成。

本发明寻求提供一种制备VSN-16和相关化合物的替代方法。更具体地-尽管不排他-本法发明寻求为本领域前述方法提供改善的方法，和/或适于放大的方法。

发明内容

本发明的第一个方面涉及式1化合物的制备方法，

其中：

R²是环烷基或烷基，它们各自可被任选地取代；

Y是-CONR³R⁴，-CN或CO₂R⁵；

R³，R⁴和R⁵各是独立的H或烷基；

n是1到6；

所述方法包括以下步骤：

(i)用式V化合物处理式IV化合物(其中R¹是烷基)形成式IIIb化合物；

(ii)用式II化合物处理所述式IIIb化合物形成式I化合物；

本发明第二个方面涉及VSN-16的制备方法

所述方法包括以下步骤：

-用式V.1化合物处理式IV.1化合物形成式IIIb.1化合物；

-用式IIb.1化合物处理式IIIb.1化合物(其中PG是保护基团)形成式Ib.1化合物；和

-从所述式Ib.1化合物上移除保护基团PG形成VSN-16

发明详述