[发明专利]δ-生育酚-碳水化合物作为脱色剂的用途

说明书

技术领域

本发明涉及包含δ-生育酚-碳水化合物的化妆品制剂和皮肤病学制剂，所述制剂用于以局部方式(例如美人痣或雀斑)或以更普通的方式(如用于皮肤的大片区域)治疗与色素沉着过度相关的皮肤的化妆或皮肤病学变化。所述色素沉着过度可以是天生的或由环境诱发的。

背景技术

黑色素细胞(其为星状细胞)对皮肤色素沉着负责，并可见于表皮的最深层，即基底层。黑色素细胞的主要功能是确保黑色素形成，通过该过程黑色素在称为黑色素体的特定细胞器内得以合成。然后，包含黑色素的黑色素体经由黑色素细胞的树突(dendrite)被传输并散布至附近的角化细胞。这种与角化细胞的接触导致了皮肤色素沉着(一种保护皮肤免于紫外线的致突变效应的机理)。几种生理刺激可负责黑色素的合成。

黑色素合成的天然或常规的生理刺激为太阳，其导致黑色素细胞数量的增加、黑色素的新合成(neosynthesis)和黑色素细胞的形态变化，从而将其树突性(dendricity)的增加与黑色素体向角化细胞传递的增加相结合。

在分子水平上，黑色素形成由一系列前体为酪氨酸的酶反应组成。在暴露于太阳的情况中，该暴露引起α-黑色素细胞-刺激素(α-MSH)的合成和分泌。α-MSH增加环AMP的黑色素细胞内(intra-melanocyte)浓度，从而活化转录因子，小眼相关的转录因子(microphthalmia-associated transcription factor)”(Mitf)，其进而促进三种酶的基因编码的转录活性，所述三种酶主要参与黑色素形成的过程：酪氨酸酶和酪氨酸酶相关的蛋白质1和2(TRP-1和TRP-2)。

当刺激不是太阳时，酪氨酸酶和TRP-1和TRP-2也具有活性并负责色素沉着。

酪氨酸酶催化酪氨酸向多巴醌的转化。从该角度而言，两种合成途径是可能的：真黑色素形成(eumelanogenesis)和类黑色素形成(pheomelanogenesis)。通过使用TRP-1和TRP-2的连续氧化反应系列将多巴醌转化为真黑色素。真黑色素对应于具有低硫含量的黑色和棕色色素，并确保光防护器(photoprotector)能力。在类黑色素形成中，具有高硫含量的分子被引入多巴醌以生成存在于红发主体的皮肤中的橙黄色的类黑色素。

可以通过中断使用酪氨酸酶和/或TRP-1和/或TRP-2的酶氧化反应来抑制黑色素形成。也可以通过中断多巴醌聚合来抑制黑色素形成。

因此，黑色素形成的中断可具有几种原因。已知某些外源分子负调节黑色素形成。对苯二酚通过将其本身以酪氨酸酶底物的形式存在以转变其活性来抑制黑色素的合成。包含对苯二酚的熊果苷以相同的方式作用。曲酸降低酪氨酸酶的活性，也通过防止由氧化导致的黑色素的着色而作为有力的还原剂。维生素A减少TRP-2酪氨酸酶的表达。

特别地，生育酚族包括文献中已知的脱色剂。发现α-生育酚或维生素E通常与其他化合物(如β-生育酚、γ-生育酚或δ-生育酚)一起天然存在于许多植物中。包含这些生育酚的化妆用脱色组合物已在市场上存在。

然而，经显示，在温和的氧化条件下，这些抗氧化剂在皮肤上的直接应用导致促炎作用，所述促炎作用为在通常使用浓度下机能亢进的结果。因此，这些生育酚的几种结构的改变有可能限制副作用，使得它们能用于治疗或预防其他皮肤疾病或问题。

因此，WO 98/51679描述了在化妆品组合物或药物组合物中的生育酚酯。该国际申请公开了这些生育酚酯具有抗自由基和抗炎活性，支持角化细胞的分化，改进皮肤的水合作用和皮肤的平滑性，并具有抗皱或脱色活性。

更好地，EP 1,062,223描述了用于化妆或皮肤病学，更特别地用于治疗皮肤病(特应性皮炎、痤疮、牛皮癣)的活性化合物的前体。该发明的主题涉及葡糖脑苷脂酶的使用，所述葡糖脑苷脂酶是存在于所有细胞中的溶酶体酶，并因此天然存在于皮肤中。葡糖脑苷脂酶水解活性化合物的前体，因此释放生物活性物质。以此方式减少甚至消除副作用。EP 1,062,223因此公开了δ-生育酚的碳水化合物前体的用途。EP 1,062,223更特别地公开了δ-生育酚-吡喃葡萄糖苷的物理化学和生物特性。通过δ-生育酚-吡喃葡萄糖苷的葡糖脑苷脂酶的酶水解以相比于参照衍生物(4-甲基伞形基吡喃葡萄糖苷)更低的动力学缓慢释放δ-生育酚。该缓慢释放避免了活性物质δ-生育酚的过度浓缩，并因此避免了在应用产品的过程中的炎症作用。因此，活性物质的缓慢释放确保了其在皮肤介质中更好的生物利用度，并因此确保了更有效的保护。