[发明专利]制备环肽的方法

说明书

技术领域

本发明涉及新颖的环肽以及通过使用经取代的硼酸来制备环肽的方法。

背景技术

环肽是其中的端胺基与端羧基形成内部肽键的多肽。几种环肽因其有益的药用特性而闻名。一个范例是作为有效抗真菌剂的棘白菌素(echinocandin)类。环肽可以是天然存在的化合物，但也可以通过全合成或通过天然存在或制备的前驱体的合成或基因改性而得到；后一类称为半合成的环肽。药用棘白菌素的例子是环六肽阿尼芬净(anidulafungin)、卡泊芬净(caspofungin)、西洛芬净(cilofungin)和米卡芬净(micafungin)，它们可用于治疗真菌感染、特别是由曲霉菌(Aspergillus)、芽生菌(Blastomyces)、假丝酵母(Candida)、球孢子菌(Coccidioides)和组织胞浆菌(Histoplasma)引起的真菌感染。阿尼芬净、卡泊芬净和米卡芬净都是衍生自天然存在的棘白菌素(例如棘白菌素B(echinocandin B)、纽莫康定A₀(pneumocandin A₀)或纽莫康定B₀(pneumocandin B₀))的半合成环肽。

尽管大自然可以提供半合成环肽的复杂化学结构的实质性部分，但是在所有手性中心都在所需结构的许多例子中，随后化学转变为有治疗活性的衍生物仍然通常需要没有先例的方法。通常所关注的结构是化学不稳定的和/或易于外消旋并且完全不适用合成有机化学教科书中教导的其他显而易见的合成操作。因为存在众所周知易破坏的半酰胺片段，这种化学不稳定性在阿尼芬净、卡泊芬净和米卡芬净中甚至更加显著。

用发酵得到的纽莫康定B₀(2)来制备卡泊芬净(1)(其中两种化合物中的R₁＝C(O)(CH₂)₈CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃))可以充当上述环肽化学的复杂性的例子。

最初，US 5,378,804中公开的方法需要五步，其主要缺点是缺乏立体选择性和总产率小于10％。(2)中的酰胺官能团转化成(1)中所示的胺需要两步，即：伯酰胺脱水形成腈，随后还原为胺。在半酰胺的位置引入乙二胺片段需要三步。US 5,552,521中公开了一种改进的过程，总共需要三步，即：酰胺的还原，随后用苯硫酚活化，通过苯硫酚的立体选择性取代的功能而引入乙二胺片段。但是该方法的缺点仍然是不超过25％的较低的总产率。在其中描述了中间产物的保护的US 5,936,062中实现了产率的进一步改善，其中使用苯基硼酸保护高酪氨酸片段的连羟基(vicinal hydroxyl groups)。提出了两种合成方法，第一种从苯基硼酸保护开始，随后用硼烷还原，用苯硫酚活化；第二种是从苯硫酚活化开始，随后通过苯基硼酸保护，用硼烷还原。两种方法都通过引入乙二胺片段而完成，所报导的总产率的范围为25-36％。在第一种方法中，所要求保护的一系列步骤伴随二硼酸酯中间产物的存在。该方法的一种替代方法是W.R.Leonard等(J.Org.Chem.2007，72，2335-2343)描述的方法，其包括：首先形成邻位羟基的单苯基硼酸酯保护形式，从而允许直接引入苯硫酚活化基团。后一种方法得到的总产率为45％。

如今没有上述方法的方便的替代方案，所以寻找能使天然存在的环肽转化为半合成环肽的替代性化学方法仍具有挑战性。这些方法将可用作现有方法的替代方案，或优选地实现更高的产率、更高的化学纯度、更高的光学纯度、更少的废物流或上述中的任何一个或所有。

发明详述