[发明专利]苯甲酰基苯乙酰胺衍生物的新型晶体

说明书

发明背景

奈帕芬胺(化合物I)是2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺的国际普遍认可名称，并具有经验式C₁₅H₁₄N₂O₂，和254.28的分子量。

奈帕芬胺是具有止痛活性的非甾体抗炎活性药物。在美国，奈帕芬胺以名称Nevanac^TM在市场上出售，且配制成悬浮液并标明眼用。

在美国专利第4,313,949号中公开了奈帕芬胺及相似化合物的制备。具体地，美国专利第4,313,949号的实施例2描述了奈帕芬胺的合成，奈帕芬胺在从异丙醇中结晶后以黄色针状物的形式被分离。

然而，众所周知针状形状的晶体具有高静电性质，其导致加工性问题，即由静电引起的粘着、不紧密、过滤困难等等。同样，当制备固体药物组合物时，这样的静电性质的晶体不但难于处理，而且有严重的危险，因此需要使用特定的安全措施。具体地，本发明人如美国专利第4,313,949号的实施例2所描述从异丙醇中进行了结晶(参见本发明的对比实施例1)，且其中获得的奈帕芬胺的黄色针状物已被证明具有高荷电率，即该黄色针状物存储静电荷的高度倾向。

同样，已知针状形状的晶体是不期望的，因为，例如，已知这样的针状晶体的悬浮液的过滤是困难的，且含有这样的针状晶体的疏松物质在称重、处理和运输装置中可易于阻塞或易于桥连。

因此，由以上看来，需要提供具有降低的或最小化的荷电率的奈帕芬胺晶体。

此外，已知奈帕芬胺实际上不溶于水，并因此药物被配制成通过局部眼部途径应用的悬浮液。因此，还需要提供可适合于制备眼用的奈帕芬胺悬浮液的奈帕芬胺晶体。

附图简述

图1描述了从2-丙醇中结晶获得的具有针状形状的奈帕芬胺晶体。

图2描述了从2-丙醇中结晶获得的具有针状形状的奈帕芬胺晶体。

图3描述了从2-丙醇中结晶获得的具有针状形状的奈帕芬胺晶体。

图4描述了从2-丙醇∶水90∶10的混合物中结晶获得的具有片状形状的奈帕芬胺晶体。

图5描述了从2-丙醇∶水90∶10的混合物中结晶获得的具有片状形状的奈帕芬胺晶体。

图6描述了从2-丙醇∶水90∶10的混合物中结晶获得的具有片状形状的奈帕芬胺晶体。

图7描述了在回流温度下奈帕芬胺在2-丙醇和在2-丙醇与至高40％水的不同混合物中的溶解度曲线(mg/mL)。

图8描述了在具有片状形状的奈帕芬胺晶体的微粉化后获得的具有小尺寸的奈帕芬胺晶体。

图9描述了通过喷雾干燥(如实施例10中所述)和通过微粉化(与实施例8中所述相似)获得的具有小粒度的奈帕芬胺的粉末X射线衍射图。

发明概述

本发明涉及具有降低的荷电率的2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺晶体(即奈帕芬胺晶体)、其制备方法和其用于制备药物制剂的用途。

具体地，本发明涉及具有降低的比表面积并因此具有降低的荷电率的具有片状形状的奈帕芬胺晶体，及其制备方法。本发明还涉及由降低本发明的具有片状形状的奈帕芬胺晶体的粒度而获得的具有小尺寸的奈帕芬胺晶体，其与通过降低具有针状形状的奈帕芬胺晶体的粒度而获得的具有小尺寸的奈帕芬胺晶体相比，显示了改善的流动性(即改善的Hausner比)。

本发明还提供了具备改善的性质(即均匀的粒子形状、提高的球形度、改善的流动性、针对眼用的降低的碾磨性、改善的粒度和改善的结晶性)的具有小尺寸的奈帕芬胺晶体，其特征在于所述晶体已通过机械粉碎(即用于降低粒度的任何常规的机械方法)而获得。

发明详述

在一方面，本发明涉及具有片状形状的奈帕芬胺晶体。已观察到本发明的具有片状形状的奈帕芬胺晶体展示了降低的比表面积，和由此的降低的荷电率。

借助于它们的“长宽比”，本发明的具有片状形状的晶体明显不同于通过现有技术方法获得的具有针状形状的晶体。晶体的“长宽比”定义为其最长的尺寸与其最短的尺寸的比。如本文所用的，“长宽比”是晶体的长度除以宽度的商数。晶体的长宽比可通过一批晶体的显微照片获得(参见一般实验条件.光学显微术)。通过现有技术方法获得的奈帕芬胺的针状形状晶体显示了高于5.6的长宽比。反之，已发现本发明的奈帕芬胺的片状形状晶体显示了约5.6或低于5.6，优选地5.0或低于5.0，更优选地4.0或低于4.0，更加优选地约3.6或低于3.6，且仍然更加优选地3.1或低于3.1的长宽比。