[发明专利]适于局部治疗皮肤和指(趾)甲真菌感染的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及适于局部治疗可在皮肤(皮肤真菌病)以及脚趾甲和手指甲(甲癣)上形成的真菌感染的组合物。这些真菌感染(通常尤其是还已知为足癣(Tinea pedis)(脚癣)、甲癣(Tinea unguium)(指(趾)甲感染)、股癣(Tinea cruris)(股圆癣)、体癣(Tinea corporis)、花斑癣(Tinea versicolor)、和念珠菌癣病(Tinea candidiasis))是由不同类型的真菌引起的，诸如下述属的那些真菌：发癣菌属(Trichophyton)、表皮癣菌属(Epidermophyton)、小孢子菌属(Microsporum)和假丝酵母属(Candida)。

发明背景

指(趾)甲的真菌感染是甲床(nail bed)或甲板(nail plate)的一种最常见疾病。据估计，成年人口的6-8％不同程度地患有这种真菌感染。指(趾)甲的真菌感染(甲癣)经常是由皮肤寄生性真菌引起的，最经常是由一种须毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)(也称为指(趾)间毛癣菌(Trichophyton interdigitale))和红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)引起的，尽管还已知许多其它真菌引起这种感染。皮肤的真菌感染如足癣(脚癣)、股癣(股圆癣)和体癣还通常尤其由红色毛癣菌(T.rubrum)和须毛癣菌(T.mentagrophytes)引起。须毛癣菌(T.mentagrophytes)引起网状或泡状感染，并通常容易地通过常规的柜台有售(OTC)药治疗。然而，红色毛癣菌(T.rubrum)引起更广泛蔓延的感染并且显著地更难以治疗。

本领域中已经描述了许多药物组合物用于局部治疗皮肤和指(趾)甲真菌感染。这些局部施用包括含各种处方和非处方活性成分的洗剂、喷雾剂、凝胶剂和软膏剂。

美国专利6,080,744描述了由包含多种活性成分的混合物组成的用于真菌感染的基于霜剂的局部治疗，所述活性成分包括酮康唑、制霉菌素、硝酸咪康唑、托萘酯、克霉唑、十一烯酸、十一烯酸锌、丙酸和丙酸钠。任选地，组合物可以包括另外的活性成分，如抗细菌剂(例如，庆大霉素)或抗炎药(例如，二丙酸倍他米松)。

欧洲专利申请1 787 652A1描述了一种包括互叶白千层属(Melaleuca alternifolia)精油(由萜品烯-4-醇和桉叶素组成)、苯甲酸盐化合物(苯甲酸及其盐)和已知抗真菌化合物硝酸咪康唑的抗真菌组合物。

美国专利5,512,200描述了由两种无机酸(一种在水中完全离解，另一种没有第一种酸性强)和两种有机酸组成的低pH组合物。所教导的这些组合物的应用是药物、水处理、局部消毒剂、和电池液体的替代。由于这些组合物的低pH，预期它们在局部给药时尤其刺激皮肤，引起患者顺应性的问题以及由此引起对有效根除感染的问题。

美国专利6,664,292描述了由低级醇(优选甲醇)和低级羧酸组成的用于治疗指(趾)甲真菌感染的组合物。

美国专利4,824,865描述了在诸如含水或无水乙醇的媒介物中包含2-羟基辛酸、2-酮基辛酸及其某些酯的组合物，用于治疗包括足癣在内的各种皮肤病况。

美国专利6,214,889描述了由优选在蒸馏水中的浓度为约50％的甲酸钾、甲酸钠、甲酸钙或甲酸铯中的一种或多种以及任选的胶凝剂组成的用于治疗不利皮肤病症的液体和凝胶组合物。

美国专利6,921,529描述了包含弱有机酸的局部用组合物，所述弱有机酸被分散在聚合物基质中以形成超饱和(supersturated)的水凝胶。任选地，可以向所述水凝胶中加入其它已知的抗霉菌剂如唑类衍生物(如酮康唑、硝酸咪康唑、克霉唑)、十一烯酸、茶树油(互叶白千层属)或水杨酸。

国际专利申请2006/042324描述了粘附于身体组织的非水溶性成膜组合物，其包括烷基和羟烷基纤维素、极性质子性溶剂、抗真菌剂(如萘替芬、环吡酮或特比萘芬)、乙二醇醚、止痒剂、以及一种或多种的溶解度增强剂、表面活性剂和润湿剂。

美国专利6,159,977描述了包括作为聚乙二醇中的无水溶液的、与二甲亚砜和抗炎药组合的抗真菌剂(如克霉唑、托萘酯、制霉菌素或十一烯酸)的抗真菌组合物。

美国专利7,074,392描述了包括抗真菌剂(选自如萘替芬、咪康唑、克霉唑等常见药物)和任选的角质层分离剂、湿润剂、水、聚合物成膜剂(如疏水性水不溶性聚合物)、以及溶剂系统(包括至少一种挥发性溶剂)的抗真菌组合物。任选地，组合物还可以包括抗细菌剂、抗病毒剂或抗银屑病剂中的一种或多种。