[发明专利]肝癌预后标记物

说明书

技术领域

本发明涉及肝癌预后标记物(marker for prognosis of liver cancer)；涉及用于评估肝癌预后的组合物，该组合物包含能够检测所述肝癌预后标记物的表达水平的变化的物质；涉及用于评估肝癌预后的试剂盒，该试剂盒包含所述用于评估肝癌预后的组合物；涉及使用所述肝癌预后标记物进行肝癌预后评估的方法；以及涉及使用所述肝癌预后标记物来筛选肝癌的治疗剂的方法。

背景技术

癌症与恶性肿瘤有相同的意义。它是指这样一种疾病，由于各种原因，调节细胞增殖的功能受到损害，因此异常的细胞不受控制并过度增殖从而穿透至周围的组织和器官，形成块状物并破坏正常的组织。由于癌症的快速生长、渗透性的(穿透性的或扩散的)生长、扩散(从其发生区域移动很远)等原因，源于人体内各种组织的癌症会给人的生命带来危险。

在癌症当中，已知肝癌是世界上最致命的癌症之一。尤其是，据报导称，在亚洲和次撒哈拉的非洲区，每年至少约有50万人死于肝癌。肝癌主要分为起源于肝细胞自身的肝细胞癌和癌症由其他组织扩散至肝脏的转移性肝癌。大约至少90％的肝癌为肝细胞癌，通常理解术语肝癌是指肝细胞癌。

据报导大多数肝癌的起因是受到乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的急性或慢性感染。然而，有关肝癌发生和发展的细胞内的分子机制还没有被阐明。根据传统研究，据报导称在诸如各种生长因子基因等原癌基因由于各种原因突变成癌基因而过度表达或过度激活的情况下，或者在诸如Rb蛋白或p53蛋白之类的肿瘤抑制基因由于各种原因突变而低表达或丧失功能的情况下，可以引起包括肝癌在内的多种癌症的发生和发展。尤其是，关于肝癌，已经证实例如经修饰的p53、β-连环蛋白(beta-catenin)、AXINI、p21(WAF1/CIP1)和p27Kip等基因为与其相关。但是，近来认识到，包括肝癌在内的大多数癌症的发生和发展并不由于单独的特定基因，而是由于与细胞周期、信号传递等有关的多种基因的复杂相互作用。因而，有必要从只集中在个别的基因或蛋白的表达或功能中脱离出来，而进行对各种基因或蛋白的整体研究。

肝癌的预后是指预见患有肝癌的患者的各种情况，例如从肝癌中全面康复的可能性，经治疗后复发的可能性，肝癌诊断后患者生存的可能性等等。这可以根据疾病的严重性、诊断时间、治疗进展等各种情况而变化。只有根据其预后适当地应用各种治疗方法时，肝癌才能够得到有效的治疗。例如，对于被评估为有良好的预后的患者，有必要避免可能对患者引起严重副作用的危险的治疗方法，例如激进的化疗或手术、放疗等，而选择那些相对温和、保守和安全的治疗方法。另一方面，对于被评估为有较差的预后的患者，应当积极地进行化疗或手术，例如放疗等治疗方法以力图增加生存期或生存率。

根据迄今为止进行的研究，已经发展的肝癌的预后非常糟糕，显示了自诊断起6个月内死亡的高致死率，剩余仅四个月的平均寿命长度。但是，大小小于3厘米的肝癌有良好的预后，且已知无需任何特别治疗，一年的生存率为90％，且手术后5年的生存率为约40～50％。然而，根据现有技术很难精确地评估肝癌患者的预后。为了精确评估预后，需要一种把患者划分为各风险组群的分析方法。然而，迄今为止，仅仅依靠在诊断和初次手术治疗时的临床病理肝癌阶段来确定预后，而没有一种用于精确评估肝癌的方法。但是，不幸的是，仅仅通过肝癌阶段无法精确确定每一位肝癌患者的预后。

CBS蛋白(胱硫醚β-合酶)是一种将同型半胱氨酸转变成胱硫醚的酶，已知其在转硫(transsulfuration)通路中起作用，并在体内蛋氨酸代谢中发挥重要作用[J Biol Chem.1994 May 20；269(20)：14835-40]。

NNMT蛋白(烟酰胺N甲基转移酶)是一种进行烟酰胺和吡啶的N-甲基化的酶，已知其与各种药物和异生物的代谢有关[Genomics.1998 Sep 15；52(3)：312-24]。

TKT蛋白(转酮醇酶)是一种在非氧化的磷酸戊糖途径中发挥核心作用的酶，作为该族的成员，已知有TKTL1(转酮醇样酶1)、TKTL2(转酮醇样酶2)[J Biol Chem.1993 Jan 15；268(2)：1397-404]。

AIFM1蛋白(线粒体相关的凋亡诱导因子1)是也称为AIF的黄素蛋白。已知若发生细胞凋亡，则该蛋白移动至细胞核，引起染色体的聚集和断裂，并诱导来自线粒体的细胞色素c和半胱天冬酶9的分泌[Nature.1999 Feb 4；397(6718)：441-6]。