[发明专利]艾波度坦(MEN15596)和相关中间体的制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及合成艾波度坦(ibodutant，MEN15596)的新方法，艾波度坦是一种具有速激肽NK2受体拮抗剂活性的产品。

所述的方法基于两个前体(3)和(4)的高效率合成，采用适合工业规模生产的方法和试剂来进行。

具体地讲，所述方法涉及4-氨基甲基哌啶的使用，将其通过酰化仅在伯胺上或通过暂时酰化随后在还原胺化条件下烷基化仅在仲胺上高选择性地官能化。这些策略使得能够减少步骤总数，同时获得比已经报道的那些质量优良的中间体。此外，文中报道的方法以远远更高的产率产生关键中间体，因此得到整体来讲远比以前报道的那些更加经济的合成方法。

本发明还包括通过在Pd-催化的催化氢化条件下将相应的3-氯-衍生物加氢脱卤化来合成(1)的另外的方法。

现有技术状况

6-甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺被称为“艾波度坦”(MEN 15596)，它是具有有效的速激肽NK₂受体拮抗剂活性的化合物，因此可用于制备用来治疗与速激肽类尤其是神经激肽A有关的病症的药物组合物。

所述的化合物和它的一些中间体在专利WO03037916中公开。具体地讲，实施例139公开了根据所述专利的实施例117中给出的描述(流程1)的产物的合成。

所述文献通过本领域技术人员已知的方法得到最终产物：首先连续地将Boc-环亮氨酸连接到中间体(4)上，然后通过常用方法将Boc脱保护，最后将如此得到的中间体(15)用中间体(1)的酰氯酰化。在所述的专利中，中间体2-(R)-氨基-3-苯基-N-[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-丙酰胺(4)通过下面方法获得。将4-四氢吡喃甲酸甲酯(5)在碱性条件下水解得到(6)，然后转化成相应的酰氯(7)，并且与4-乙氧甲酰基-哌啶(8)反应。

流程1

然后用氨处理加合物(9)得到相应的伯酰胺(10)。所述的二酰胺中间体显示出对于水的显著亲和力，因此用有机溶剂萃取来分离是困难的(参见WO03037916，第30段，p.45，其中报道用氯仿萃取25次，和J.Med.Chem.2007，50，4793-4807，p.4806(化合物45的合成)，其中报道用DCM(二氯甲烷)萃取18次以获得70％产率)。它的两个酰胺官能团(伯和叔)通过用硼烷(不适合工业使用的试剂)在THF(四氢呋喃)中处理同时被还原得到相应的二胺。将如此得到的二胺(11)与Boc-D-Phe-OSu反应，然后将加合物(12)用标准方法脱保护得到(4)。因此，用该方法得到关键中间体(4)需要不少于7步。

同一专利还以一般形式，并且尤其是对于除艾波度坦外的化合物，描述了涉及使用与本发明的中间体(3)(附图)类似的唑酮结构的方法(WO03037916，pp.14-15)。

正在谈论的产物的更多的合成报道在J.Med.Chem，2007，50，4793-4807(流程1)中，其作为与上述专利中所描述的合成的实质性区别指出，胺部分(11)是通过4-四氢吡喃甲酸的酰氯(7)直接与4-哌啶甲酰胺(13)在三乙胺存在下在DCM/DMF混合溶剂中反应，然后用LiAlH4在THF中还原二酰胺(10)来获得的。虽然所述的修改将获得(4)所需的步骤从7步减少到6步，但是仍旧涉及过多的合成步骤，其中一些步骤在溶剂例如DMF中进行，其涉及在大规模生产中不可接受的毒性和处理问题，并且存在特别危险的试剂例如LiAlH₄。正如技术人员知道的，用LiAlH₄的还原处理还引起不能被排除的作为副反应的、在叔酰胺的部分还原水平上的脱烷基产物的形成，其由于4-氨基甲基哌啶的存在而污染中间体(11)。