[发明专利]结晶三肽环氧酮蛋白酶抑制剂

权利要求书

1.一种制备式（II）的晶体化合物的方法

(II)

包括

（i）在有机溶剂中制备式（II）化合物的溶液；（ii）使溶液达到过饱和，从而导致晶体形成；和（iii）分离该晶体。

2.权利要求1的方法，其中有机溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、庚烷、己烷、乙酸异丙酯、甲醇、甲乙酮、四氢呋喃、甲苯和水或者其任意组合。

3.权利要求2的方法，其中有机溶剂选自乙腈、庚烷、己烷、甲醇、四氢呋喃和甲苯。

4.权利要求3的方法，其中有机溶剂选自己烷、四氢呋喃和甲苯。

5.权利要求1-4任一项的方法，其中使溶液达到过饱和包括加入反溶剂、使溶液冷却、减少溶液体积，或者其任意组合。

6.权利要求5的方法，其中使溶液达到过饱和包括加入反溶剂、使溶液冷却至环境温度，和减少溶液体积。

7.权利要求5的方法，其中反溶剂被缓慢加入。

8.权利要求5的方法，其中反溶剂选自己烷、甲苯和水。

9.权利要求5的方法，其中体积减少通过蒸发作用进行。

10.权利要求1-9任一项的方法，进一步包括向该溶液种晶。

11.权利要求10的方法，进一步包括洗涤该晶体。

12.权利要求11的方法，其中洗涤包括用选自反溶剂、乙腈、庚烷、己烷、甲醇、四氢呋喃、甲苯、水或者其组合的液体洗涤。

13.权利要求12的方法，其中洗涤包括用反溶剂和有机溶剂的组合洗涤。

14.权利要求13的方法，其中反溶剂为己烷或者庚烷。

15.权利要求1-14任一项的方法，其中分离晶体包括过滤晶体。

16.权利要求1-15任一项的方法，进一步包括在减压下干燥该晶体。

17.具有式（II）结构的晶体化合物

(II) 。

18.权利要求17的晶体化合物，其具有基本上如图1所示的DSC温谱图。

19.权利要求17的晶体化合物，其具有约140-约155℃的熔点。

20.权利要求19的晶体化合物，其具有约145-约150℃的熔点。

21.权利要求17的晶体化合物，其具有基本上如图2所示的XRPD图案。

22.权利要求17的晶体化合物，其具有以下2θ值：8.94; 9.39; 9.76; 10.60; 11.09; 12.74; 15.27; 17.74; 18.96; 20.58; 20.88; 21.58; 21.78; 22.25; 22.80; 24.25; 24.66; 26.04; 26.44; 28.32; 28.96; 29.65; 30.22; 30.46; 30.78; 32.17; 33.65; 34.49; 35.08; 35.33; 37.85; 38.48。

23.一种制备式（II）的晶体化合物的方法，

(II)

包括（i）使式（III）化合物

(III)

其中X为任何适宜的抗衡离子，与式（IV）化合物在第二有机溶剂中反应

  ;

(IV)

（ii）制备在第二有机溶剂中的式（II）化合物的溶液；（iii）使溶液达到过饱和，从而使得晶体形成；和（iv）分离晶体，从而提供式（II）的晶体化合物。