[发明专利]伊奈骨化醇的新治疗应用

说明书

维生素D为一类激素原，其两种主要形式是维生素D₂(或麦角钙化固醇)和维生素D₃(或胆钙化甾醇)。维生素D，其代谢产物和类似物具有对钙和磷代谢的潜在影响，并能够因此用于维生素D缺乏如佝偻病、以及其他血浆和骨盐平衡的疾病如骨质疏松和骨软化病的预防和治疗。而且，维生素D受体和维生素D的活性在许多其他组织和细胞中也已被证明，已知它们在其中参与了细胞增殖和分化。维生素D还影响免疫系统，因为维生素D受体表达于一些白血细胞中，包括单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞以及B淋巴细胞。

维生素D的所谓的非血钙作用(非高血钙作用，non-calcemic effects)引起对于维生素D衍生物用于多种治疗的可能应用的考虑，如免疫系统、激素分泌、细胞分化或细胞增殖的疾病。尤其是，这些化合物可用于特征为细胞增殖增加的疾病的治疗，如银屑病和/或癌症。特别是，维生素D₃的活性代谢物，称为骨化三醇的1，25(OH)₂-维生素D₃已知在体外抑制多种来源的多种癌细胞系的增殖，并在体内减缓多种肿瘤异种移植物的发展。关于该化合物应用的主要缺点是它的血钙过高效应(高血钙效应，hypercalcemic effect)，其妨碍了药理学活性剂量的应用。骨化三醇和所有维生素D类似物的毒性作用是高钙血症的结果，导致在多种组织中的钙微结晶化，或诱发肌肉收缩性障碍。高钙血症可能通过损害心脏收缩(心脏停搏)或通过钙微结晶在肾小管中的堆积(肾功能衰竭)而因此引起死亡。高钙血症还可以引起关节炎或白内障(微结晶分别沉积在关节或眼晶状体中)或肌无力(受损性收缩)。因此对于维生素D类似物用于治疗最重要的是没有引起高钙血症的风险。

已报道了大量的在抗增殖性作用和(高)血钙作用(calcemic effect)之间表现出明确不相关的骨化三醇类似物。尤其是，EP 0 707 566 B1公开了多种骨化三醇类似物，如14-epianalogues(14-表类似物)。在骨化三醇的这些14-epianalogues中包括下面通式的伊奈骨化醇(inecalcitol)：

伊奈骨化醇(inecalcitol)是用于19-去甲-9，10-开环-14βH-胆甾-5(Z)，7(E)-二次乙基-23-ino-1α，3β，25-三醇-23-炔(19-nor-9，10-seco-14βH-cholesta-5(Z)，7(E)-dien-23-ino-1α，3β，25-triol-23-yne)(C₂₆H₄₀O₃)的国际非专利名称。

伊奈骨化醇是维生素D₃的天然活性代谢产物骨化三醇的合成衍生物。Eelen等(Molecular Pharmacology 67，1566-1573，2005)和Verlinden等(Journal of Bone and Mineral Research，volume 16(4)，625-638，2001)(的论文)显示伊奈骨化醇(具有)与骨化三醇相比增强的抗增殖和显著降低的血钙作用(calcemic effects)。Verlinden等(Cancer Research 60(10)，2673-2679，2000)还报道了伊奈骨化醇在抑制人乳腺癌细胞的生长中的体外和体内活性。这种概况使得伊奈骨化醇成为一种有效的最初用于癌症治疗的有效药物候选物。

考虑到维生素D和其类似物的血钙过高效应(高血钙效应)，给予低剂量的这些化合物，或给药频率低于一天一次已成为一般惯例。结果，维生素D或其衍生物一般以远低于200μg/天的剂量给予，并经常是每两天一次或每周一次。尤其是，骨化三醇用于维生素D缺乏的认可剂量是0.25或0.5μg/天，而对于骨化三醇在癌症临床试验中的测试剂量为45μg/患者一周一次；至于西奥骨化醇(seocalcitol)，在癌症临床试验中的测试剂量为10μg/天/患者；对于在临床试验中用于良性前列腺增生的艾洛骨化醇(elocalcitol)，测试剂量为150μg/天/患者；用于甲状旁腺激素分泌过多的治疗，帕立骨化醇(paricalcitol)认可的最大剂量是以2μg/天或4μg每两天而度骨化醇(doxercalciferol)的最大剂量是以3.5μg/天或2μg每两天的剂量。

因此期望提供毒性更低并能够因此以高药理学活性剂量使用的维生素D衍生物。