[发明专利]使用氰化物盐制备螯合剂或其前体的方法

说明书

本发明涉及一种使用氰化物盐来制备螯合剂(氨基酸多羧酸盐)或其前体的方法。许多羧基甲基化氨基酸的合成方法是已知的，其中氰化氢为原料。然而，氰化氢是高毒性的化学品，因此其处理、贮存和运输非常危险且优选应避免。

US 2,855,428公开了一种通过在酸性条件下使甲醛和液态氰化氢与胺化合物反应而制备胺腈的(所谓Singer)方法。

DE 42 11 713公开了通过使氨基二羧酸与甲醛和氰化氢反应，并通过向反应混合物中加入酸或碱而水解所形成的酰胺和腈基团而制备氨基二羧酸-N，N-二乙酸化合物的方法。其还公开了可以通过与甲醛和碱金属氰化物的反应来制备氨基二羧酸-N，N-二乙酸化合物。其建议与氰化氢的反应和与碱金属氰化物的反应可分别在0-11和3-14的宽pH范围内进行，然而，在实施例1中，反应为经典的Singer法(在酸性pH下使用HCN和天冬氨酸)，在实施例4中，与碱金属氰化物的反应在碱性pH下使用天冬氨酸钠作为原料进行(即经典的Strecker法)。

WO 2009/109544公开了通过氰基甲基化和水解反应制备高纯度谷氨酸N，N-二乙酸四钠盐的方法。该方法包括使谷氨酸单钠盐依次与甲醛和氰化氢反应，进一步依次与氰化氢和甲醛反应，并使用NaOH水解产物，在后处理后得到谷氨酸N，N-二乙酸四钠盐。

WO 2009/024518公开了通过氰基甲基化和水解反应制备谷氨酸N，N-二乙酸碱金属盐的方法。尽管其大体上指出原料可以是氰化氢、甲醛和谷氨酸或其盐，但该方法的唯一、明确的公开内容涉及谷氨酸单碱金属盐与甲醛和氢氰酸的反应(即经典的Singer法)以及谷氨酸单钠盐与氰化钠在碱性条件下的反应(即经典的Strecker法)。

WO 2009/024519公开了一种利用其中使谷氨酸单钠盐与甲醛和氰化氢在导致最初形成的氨基腈不会立即皂化生成二羧酸盐的酸性条件下反应而制备谷氨酸乙酰胺的方法，其中相反地以可分离的形式得到乙酰胺。其建议只要将pH保持在同一酸性范围内以防止皂化，即可使用多种替代性原料来实施相同反应，其中用碱金属氰化物代替氰化氢。

然而，以上现有技术文献均未确认可使用碱金属氰化物来制备含有两个羧酸官能的氨基酸的氨基酸N，N-二羧酸盐螯合剂，而无需加入与缓冲量相比更多的酸且仍能够实施Singer类方法。

现已发现，如果使用其中使反应混合物的pH达到并保持在足够低的值的方法，则也可使用氰化物盐(例如碱金属氰化物)替代氰化氢和使用呈酸性形式的氨基酸来制备基于具有两个羧酸官能的氨基酸如天冬氨酸和谷氨酸的螯合剂或其前体产物。

因此，本发明提供一种包括使氰化物与氨基酸和醛反应的方法，其特征在于氰化物是氰化物盐，氨基酸是呈酸性形式的天冬氨酸和/或谷氨酸，且该方法通过加入基于天冬氨酸和/或谷氨酸的量为0-1当量的酸而在酸性pH下进行。

证实利用本发明方法可避免使用和贮存大量合成用的HCN。这导致提高的安全性。同时，HCN受限的(工业)可利用性将不再成问题。在这点上，应当注意的是在许多国家，HCN仅能经由合适的管线传输。作为另一个益处，发现通过本发明方法制备的化合物的杂质含量远低于其中使用氰化物盐的同类方法，因此以谷氨酸或天冬氨酸原料计的产率更高。令人惊奇的是，证实在本发明方法中，酸的初始量足以将反应混合物的pH保持足够低，以使反应高产率地进行。

在这方面，应当注意的是DE 42 11 713在实施例4中公开了氨基二羧酸和甲醛与NaCN的反应。在所述反应期间，形成氢氧化物副产物，其结果是反应立即进行至水解步骤生成羧酸的钠盐，此外，由于氢氧根离子的存在的不期望副作用，形成多种副产物，即不期望的衍生物或皂化产物，例如次氮基三乙酸盐(NTA)以及大量甘醇酸盐，所有这些均可通过本发明方法显著减少或避免。

本发明方法涉及向其中加入氰化物盐的反应混合物，且在该方法中氰化物盐与天冬氨酸和/或谷氨酸和醛反应，同时将氰化物盐酸化。在该方法的优选实施方案中，氰化氢仅原位存在，这是因为在该工艺条件下氰化物立即与天冬氨酸和/或谷氨酸和醛反应。

在另一实施方案中，氰化物盐(在本说明书中亦称作XCN)可为碱金属氰化物或HCN与碱金属氰化物的混合物。所述碱金属氰化物优选为氰化钠或氰化钾。氰化物盐也可以是碱土金属氰化物盐，只要其在所用反应溶液中不是不溶的。