[发明专利]左旋(R)班布特罗在制备治疗呼吸性疾病的吸入性药物制剂和药物组合中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物，具体涉及左旋(R)班布特罗在制备治疗哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和其它呼吸性疾病的吸入性药物制剂和吸入性药物组合中的应用。

将班布特罗气雾剂吸入到细支气管和肺中能高效率的显著改善对哮喘或COPD的控制，和口服相比较，吸入效果更快，作用时间更长，且降低了毒性。本发明也涉及(R)班布特罗、或班布特罗与类固醇或其它治疗活性药物的组合作为吸入治疗剂。此外，作为吸入药物的(R)班布特罗的应用比班布特罗更有优势。本发明还涉及(R)班布特罗作为治疗呼吸性疾病的药物的应用，该应用具有降低的药物耐受性，以及降低的和班布特罗相关的哮喘恶化的风险。

背景技术

哮喘或慢性阻塞性肺病(阻塞性肺病)是一种常见病和多发病，班布特罗作为口服抗哮喘药及抗阻塞性肺病已经有近20年的临床使用历史。班布特罗是一种β2受体激动剂，通过扩张支气管而起到抗哮喘或抗阻塞性肺病的治疗效果。班布特罗还是手性的外消旋(RS)药物，含有等量的左旋(R)和右旋(S)对映体。左旋(R)班布特罗是有扩张支气管活性的优映体，而右旋(S)-班布特罗是没有相似活性的劣映体，且有更强的心脏毒性。(Tan&Cheng，U.S.Patent，2002)班布特罗是前体药，口服吸收后通过体内血浆或组织中的胆硷酯酶的水解生成具有扩张支气管活性的特布它林而发挥作用。尽管体内胆硷酯酶有极高的活性，但由于外消旋班布特罗(班布特罗)或左旋(R)班布特罗既是胆硷酯酶的底物，又同时抑制胆硷酯酶的酶活性，班布特罗或左旋(R)班布特罗的这一特点，使得吸收进入体内BM释放出有的过程是一逐渐上升和平缓的过程，班布特罗或左旋(R)班布特罗口服后其原形药的血液浓度逐级上升，达到平台后，可维持24小时以上。因此班布特罗或左旋(R)班布特罗也是一种生物缓释剂，具有长效的抗哮喘作用。班布特罗或左旋(R)班布特罗均有很好的口服生物利用度，达50-70％。口服后，班布特罗或左旋(R)班布特罗血液中达到最大浓度的时间(Tmax)为60分钟左右。

此外，由于其亲脂性和口服后首过保护效应可使班布特罗或左旋(R)班布特罗在肺组织具有相对较高的浓度。口服12小时后肺组织和血浆班布特罗浓度比可达20倍。(Svensson，New drugs for Asthma Therapy，1991)。因此，即使口服给药，班布特罗也可选择性的作用于肺，发挥有效的抗哮喘作用，具有类似吸入给药的优势。

然而，班布特罗或左旋(R)班布特罗的口服制剂仍具有以下缺陷：第一、起效慢：由于活性的原形药从班布特罗或左旋(R)班布特罗的释放是逐渐上升和平缓的过程，而不是快速大量释放，和直接口服原型药特布它林相比，口服班布特罗的后血液中原型药特布它林的达峰时间要晚4小时。(Olsson等人，第36页表1，美国专利，1984)，因此不利于哮喘发作时症状的迅速缓解。第二、用药量较大：以分子摩尔数计，达到同样原型药血药浓度所需要的班布特罗的口服用量是直接口服原型药特布他林的5倍。表明口服班布特罗药效强度较其原型药低。临床研究证实口服班布特罗的毒副作用与给药剂量直接相关(Gunn等人，Eur J.Clin Pharmacol 48，1995)。此外，使用大剂量β2激动剂，易于使体内β2受体脱敏，对药物产生耐受性，因而有可能导致治疗失效和哮喘加重。

吸入给药是可能克服上述的缺陷的方法之一。起初Olsson等人(Pharmaceutical Research，1984，参看第21页第2栏第9行)认为班布特罗也可作为吸入制剂，但随后又通过实验证明直接吸入班布特罗没有抗哮喘作用，从而否定其作为吸入制剂的可能。该实验采用普通麻醉豚鼠，发现经口吸入雾化班布特罗到支气管和肺部后，没有观察到支气管扩张作用，同时对抗静注致痉剂(组织胺)诱发的哮喘的也没有保护作用。因此，Olsson等认为，吸入班布特罗是无效的，并分析其原因可能是因为班布特罗吸入后在支气管和肺吸收太缓慢所致(Svensson等人，Pharmaceutical Research，1984，参看第154页第2栏第41行)。