[发明专利]甲基乙二醛清除化合物及其用于预防和治疗疼痛和/或痛觉过敏的用途

说明书

本发明涉及抑制或拮抗甲基乙二醛（MG）和/或其他活性羰基类物质（reactive carbonyl species，RCS）结合包含精氨酸或赖氨酸的蛋白质，优选地包含精氨酸或赖氨酸的细胞蛋白质，如钠离子通道，例如钠离子通道Na(v)1.8的化合物。优选的清除化合物是包含若干或多个氨基酸序列基序Gly-Glu-X-Pro (GEXP)重复的肽，其中X是Arg或Lys，及其药物组合物。本发明还涉及作为甲基乙二醛和/或相关活性羰基类物质（RCS）的清除剂或拮抗剂的化合物的用途。本发明还涉及所述化合物用于预防和/或治疗疼痛、痛觉过敏和疼痛相关疾病，特别是由甲基乙二醛和/或相关活性羰基类物质（RCS）引起的或与其相关的疼痛和/或痛觉过敏的用途。

发明背景

甲基乙二醛（MG），又称丙酮醛或2-氧代-丙醛（CH₃-CO-CH=O）是丙酮酸的醛形式。其具有2个羰基，所以其是二羰基化合物。在生物中，甲基乙二醛是作为若干代谢途径的副产物形成。MG可从苏氨酸分解代谢的中间体3-氨基丙酮以及通过脂过氧化作用产生。然而，最重要的来源是糖酵解，其中甲基乙二醛从糖酵解的2个中间体磷酸甘油醛和磷酸二羟基丙酮的非酶促磷酸消除中产生。因为甲基乙二醛是高度有毒的，身体产生了若干解毒机制。这些解毒机制之一是乙二醛酶系统。甲基乙二醛与谷胱甘肽反应生成半硫缩醛。其被乙二醛酶I（GLO-I）转化为S-D-乳酰-谷胱甘肽，和然后被乙二醛酶II（GLO-II）进一步代谢为D-乳酸。

仍然不知道为什么产生甲基乙二醛，但一些文章指出，甲基乙二醛涉及晚期糖化终产物（AGE）的形成。实际上，已证明甲基乙二醛是最重要的糖化剂（形成AGE）。在此过程中，甲基乙二醛与蛋白质的赖氨酸和精氨酸残基的游离氨基反应，生成AGE（见图1）。其他糖化剂包括还原糖，例如葡萄糖、半乳糖、阿洛糖和核糖。

甲基乙二醛和相关活性羰基类物质（RCS）的形成与糖酵解的速率和糖酵解中间体的存在紧密相关。因此，在糖酵解流量提高和对糖酵解的依赖提高以获得能量的情况下，甲基乙二醛和RCS形成的速率也随之提高。在糖尿病患者的案例中已显示了这种情况，其中例如肾病、神经病和视网膜病的并发症已与晚期糖化终产物（AGE）细胞水平的提高相关。尽管糖尿病是主要的研究领域，目前新出现的新证据显示，RCS，特别是甲基乙二醛在多种疾病的发展和严重性中发挥的关键作用。

表1