[发明专利]前列腺素E受体拮抗剂

说明书

相关申请

本申请要求2009年4月2日提交的序列号为61/166,107的美国临时专利申请的优先权，此申请的公开内容以引用的方式全部纳入本说明书。

技术领域

本发明提供了PGE受体拮抗剂，具体地，提供了PGE₂-甘油酯受体的拮抗剂。

背景技术

需要获得前列腺素受体拮抗剂以协助从药理学上定义前列腺素受体，从而帮助确定对单独的前列腺素受体具有活性的化合物。

前列腺素F_2α拮抗剂记载于美国专利4,632,928、5,747,660和5,955,575中。美国专利4,632,928的PGF_2α拮抗剂是具有麦角灵(ergoline)骨架的吡唑衍生物。美国专利5,747,660的PGF_2α拮抗剂是一种前列腺素F_2α受体调节蛋白(FPRP)，其能够抑制PGF_2α结合到其受体上。

新的前列腺素F_2α拮抗剂记载于美国专利6,369,089、6,407,250、6,509,364和6,511,999中。

具有EP4和D2活性的前列腺素受体拮抗剂分别公开于已公布的美国专利申请20050065200和20040162323中。

作为凝血噁烷(Thromboxane)A2受体拮抗剂使用的内亚苯基7-氧杂双环[2.2.1]庚烷噁唑类记载于美国专利5,100,889和5,153,327、欧洲专利申请0391652和J.Med.Chem.1993，36，1401-1417中。

凝血噁烷A2受体拮抗剂，例如7-氧杂二环庚基取代的杂环酰胺前列腺素类似物，无论单独使用或与抗炎剂一起使用，可以用于治疗溃疡性胃肠病症或痛经，如欧洲专利申请0448274和美国专利5,605,917中所公开的。

上述所有参考文件都通过引用的方式全文纳入本说明书。

发明内容

本发明涉及前列腺素受体拮抗剂(例如前列腺素E受体拮抗剂)以及它们用于确定对前列腺素E受体(包括其亚型)具有活性的化合物的用途，即前列腺素E4受体拮抗剂，以及它们用于治疗人类的多种疾病和病症(例如骨相关疾病)的用途。

可以用作本发明前列腺素E受体拮抗剂的化合物可用通式1表示。

其中R是C(O)R³-CH₂-CH(OH)(CH₂OH)或者C(O)R³-CH(CH₂OH)₂并且R³选自O、NR⁴、S或C(R⁵)₂

其中R⁴代表选自H、烃基和杂原子取代的烃基基团的基团，其中所述杂原子选自卤素、O、S和N，即所包括的O、S和/或N可以为含O、S或N的基团形式，例如，R⁴是氢、烷基、烯基、炔基或芳基，或杂原子取代的烷基、烯基、炔基或芳基(杂芳基)基团；R⁵代表选自H、烃基和杂原于取代的烃基基团的基团，其中所述杂原子选自卤素、O、S和N，即所包括的O、S和/或N可以为含O、S或N的基团形式，例如H、烷基、烯基、炔基和芳基，或杂原子取代的烷基、烯基、炔基和芳基(杂芳基)基团；

m是1-3的整数，优选地为1或2；

n是0或1-4的整数，优选地为2-4；

A是具有6-14个碳原子的芳基或杂芳基，其中所述杂芳基可在杂芳环中被一个或多个氧、硫或氮所取代；以及其杂原子取代的衍生物；

R¹和R²独立地选自H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基、C₄-C₁₂烷基环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₇-C₁₂烷基芳基基团和它们的杂原于取代的衍生物，其中在所述基团中一个或多个氢或碳原子可被含有卤素、氧、氮或硫的基团所取代；以及其可药用盐。