[发明专利]中空颗粒的制备方法及其应用

说明书

发明领域

本申请涉及中空颗粒的制备方法。其还涉及所述颗粒及其应用，特别是用于生产控制释放活性成分(特别是药物活性成分)的漂浮系统。

背景技术

低密度颗粒的制剂已被设想用于各种应用，特别是用于胃滞留药物系统的药物应用。

设想了两种方法，第一种是生产多孔颗粒，第二种是生产中空颗粒。

因此，通过挤出/滚圆法可制备多孔纤维素基质(WO 91/18590)。通过使用聚丙烯泡沫粉末，A.Streubel等人(International Journal of Pharmaceutics 241(2002)279-292)通过溶剂蒸发法制备微粒。相同的技术也被用于聚碳酸酯[N.J.Joseph等人，Journal of Controlled Release 79(2002)71-79]。通过在旋转盘雾化塔内使用NaCl或蔗糖晶体于聚乳酸中的悬浮液，离心生成球形微滴，并用溶剂(氯仿)溶解晶体，从而形成微孔颗粒[Y.Senuma，Biomaterials 21(2000)1135-1144]。这些方法使用氯化溶剂。

通过电动雾化法，制备多孔的D，L-丙交酯-乙交酯共聚物微粒[Jingwey Xie等人，Journal of Colloid and Interface Science，302(206)103-112]。

使用这些技术，很难得到具有均匀形状和可重现孔隙度(基本上是封闭的孔隙度)的颗粒。为了克服这些难题，已设想制备中空颗粒而不是多孔颗粒。

例如，描述了通过以下类型的技术制备海藻酸钙珠的方法：离子胶凝(R.Talukder和R.Fassihi，Drug Development and Industrial Pharmacy，vol.30，No.4(2004)pp.405-412)，或造粒(Y.Murata等人，European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics，50(2000)pp.221-226)。所得到的珠并不是都具有好的球形度和机械强度。它们不是只有一个中心腔，而是几个腔，其大小随工艺参数变化。腔室的尺寸越大，它们的形状越随机，并且机械强度越低。WO 99/20254描述用不含任何氯化溶剂的溶剂乳化-扩散法制备中空微球。但是，其难以调整所有的工艺参数来只获得中空颗粒，而不会同时生产出多孔颗粒乃至实心颗粒。

因此，真正需要一种能制备具有均匀形状性质、可控粒度分布和良好机械强度性质的中空颗粒的方法。而且，这种颗粒具有良好的漂浮性质。

发明简述

值得赞扬的是，发明人发现一种制备具有所述理想性质的中空颗粒的简单方法。

本发明还涉及所述中空颗粒及其应用，特别是用于生产能释放其表面上沉积的活性物质的漂浮系统。本发明还涉及所述的漂浮系统和基于该漂浮系统的药物组合物。

附图简述

-图1图示制备本发明活性物质的控释微粒的不同步骤A至F；

-图2a和2b显示实施例1的固体微粒的扫描电子显微镜照片(放大100倍)，分别为俯视图和截面图。

-图3a和3b显示实施例1的中空微粒的扫描电子显微镜照片(放大100倍)，分别为俯视图和截面图。

-图4显示实施例2所得固体颗粒的双目显微镜照片(放大倍数为1.6×1.6)。

-图5显示实施例2所得中空支持体的双目显微镜照片(放大倍数为1.6×1.6)。

-图6显示实施例3固体颗粒的双目显微镜照片(放大倍数为1.6×1.6)。

-图7显示实施例3所得中空支持体的双目显微镜照片(放大倍数为1.6×1.6)。

-图8显示实施例4所得缓释颗粒的双目显微镜照片(放大倍数为1.6×1.6)。

-图9显示代表实施例3的颗粒(黑三角)、实施例2(白方块)和实施例3(白三角)制备的中空支持体保留在液体介质表面上的分数随时间变化的图。

-图10显示代表实施例4(黑方块)、实施例5(白方块)、实施例6(黑菱形)和实施例7(黑三角)的颗粒或中空支持体保留在液体介质表面上的分数随时间变化的图。

-图11显示代表实施例4的卡维地洛磷酸盐控释颗粒的体外溶出曲线的图。

-图12显示代表实施例5的卡维地洛磷酸盐控释颗粒的体外溶出曲线的图。

-图13显示代表实施例6的控释颗粒的体外溶出曲线的图。

-图14显示代表实施例7的控释颗粒的体外溶出曲线的图。