[发明专利](±)-苯基[4-[4-[[[4′-(三氟甲基)-2-联苯基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸甲酯的拆分

权利要求书

1.一种将(2S)-苯基[4-[4-[[[4′-(三氟甲基)-2-联苯基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸甲酯或其药学上可接受的盐从(±)-苯基[4-[4-[[[4′-(三氟甲基)-2-联苯基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸甲酯或其酸加成盐分离的方法，所述方法包括以下连续的步骤：

a)将(±)-苯基[4-[4-[[[4′-(三氟甲基)-2-联苯基]羰基]-氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸甲酯或其酸加成盐与适量的(S)-N-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]谷氨酸或其碱金属或碱土金属盐在合适的溶剂中在升高的温度下混合；

b)将步骤a)的混合物冷却，收集沉淀的(2S)-苯基[4-[4-[[[4′-(三氟甲基)-2-联苯基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸甲酯.(S)-N-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]谷氨酸盐，放弃包含(2R)-苯基[4-[4-[[[4′-(三氟甲基)-2-联苯基]羰基]氨基]-苯基]-1-哌啶基]乙酸甲酯.(S)-N-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]谷氨酸盐的滤液；和

c)从所述沉淀的盐中释放(2S)-苯基[4-[4-[[[4′-(三氟甲基)-2-联苯基]羰基]-氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸甲酯；

并任选将(2S)-苯基[4-[4-[[[4′-(三氟甲基)-2-联苯基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸甲酯转化为药学上可接受的盐。

2.权利要求1的方法，其中在步骤a)中的所述合适的溶剂选自2-丁酮、4-甲基-2-戊酮、乙酸乙酯和1-丙醇，或它们的混合物。

3.权利要求2的方法，其中在步骤a)中的所述合适的溶剂为2-丁酮。

4.权利要求3的方法，其中步骤a)在60-65℃的温度范围内进行。

5.权利要求4的方法，其中根据非线性冷却曲线来冷却步骤b)中的混合物。

6.权利要求5的方法，其中所述冷却曲线包括经15分钟冷却至55℃，经4小时冷却至17.5℃，和经1小时-16小时的时间冷却至17℃。

7.权利要求1的方法，其中(S)-N-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]谷氨酸的量与(±)-苯基[4-[4-[[[4′-(三氟甲基)-2-联苯基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸甲酯的量的摩尔比在0.5-1.1范围内。

8.权利要求7的方法，其中所述摩尔比为1.05。

9.权利要求1的方法，其中在步骤c)中将(2S)-苯基[4-[4-[[[4′-(三氟甲基)-2-联苯基]-羰基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸甲酯的(S)-N-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-谷氨酸盐转化为其游离的碱形式，做法是通过在升高的温度下将所述盐溶解于有机溶剂中，接着加入含有无机碱或有机碱的含水溶液，冷却所得到的反应混合物，收集沉淀的(2S)-苯基[4-[4-[[[4′-(三氟甲基)-2-联苯基]羰基]氨基]-苯基]-1-哌啶基]乙酸甲酯。

10.权利要求9的方法，其中所述有机溶剂为丙二醇单甲基醚。

11.权利要求1的方法，其中将在步骤b)中放弃的存在于滤液中的(2R)-苯基[4-[4-[[[4′-(三氟甲基)-2-联苯基]羰基]氨基]-苯基]-1-哌啶基]乙酸甲酯.(S)-N-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]谷氨酸盐差向异构化为(±)-苯基[4-[4-[[[4′-(三氟甲基)-2-联苯基]羰基]氨基]-苯基]-1-哌啶基]乙酸甲酯.(S)-N-[(4-甲氧基-苯基)磺酰基]谷氨酸盐。

12.权利要求11的方法，其中通过在升高的温度下加热滤液长时间，任选在提高的压力下，进行所述差向异构化。

13.权利要求12的方法，其中在100℃的温度下，在介于350kPa-400kPa的压力下，进行所述差向异构化。