[发明专利]神经调节蛋白用于治疗心力衰竭的有效剂量

说明书

技术领域

本发明涉及在哺乳动物特别是人体中用神经调节蛋白预防、治疗或延迟心力衰竭的方法。更为特别地，涉及神经调节蛋白用于预防、治疗或延迟心力衰竭的剂量。

背景技术

心力衰竭影响大约500万的美国人口，并且每年有超过55万的新增病例。目前对心力衰竭的治疗主要是使用血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，其通过扩张血管降低外周阻力从而减轻心脏负荷。虽然ACE抑制剂对死亡率具有统计学意义的降低，然而其实际降低率大约为3％-4％，同时其还具有比较明显的副反应其它心力衰竭的治疗手段也都具有显著的限制因素。比如心脏移植手术，价格昂贵、创伤性大、供体缺乏等因素限制了其广泛的应用。一些器械，比如双心室同步起搏器同样由于昂贵和创伤性大受到限制。基于以上原因，有必要开发一种新的治疗心衰的方法。

对患有心衰或者可能发生心衰的病人给予神经调节蛋白(neuregulin，NRG；heregulin，HRG)的摄入将是一种有希望的治疗心力衰竭的新手段。NRG，属于表皮生长因子样(EGF-like)家族，是一类结构上相似的生长分化因子，包括NRG1、NRG2、NRG3和NRG4以及它们的异构体，行使了一系列的生物学作用：刺激乳腺癌细胞分化和乳蛋白的分泌；诱导神经脊细胞分化为Schwann细胞；刺激骨骼肌细胞内乙酰胆碱受体的合成；以及促进心肌细胞成活和DNA合成。用NRG基因严重缺陷的小鼠胚胎做的活体研究证明NRG对于心脏和神经发育是必需的。

NRG的受体属于EGF受体家族，包括EGFR，ErbB2，ErbB3和ErbB4，它们在多种细胞功能比如细胞生长、分化和存活中发挥了重要的作用。它们属于络氨酸激酶受体，有胞外的配体结合功能区、跨膜区和胞内的络氨酸激酶功能区组成。当NRG结合到ErbB3或ErbB4的胞外区后，引起其构象改变从而导致ErbB3/ErbB4或ErbB2/ErbB3异二聚体的形成或ErbB4/ErbB4同二聚体的形成，并且引起其C末端的磷酸化。磷酸化的C末端可以进一步结合胞内的下游信号蛋白，激活AKT和(或)ERK信号通路，并最终引起一系列的细胞反应比如刺激或抑制细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡、细胞迁移或细胞黏附。在这些受体中，在心脏组织表达的主要是ErbB2和ErbB4。

已有的证据表明，NRG-1的EGF样结构域，包含50到64个氨基酸，足以结合并激活受体。NRG-1β可以以较高的亲和力结合到ErbB3和ErbB4。而ErbB2可与ErbB3或ErbB4形成异源二聚体，其与配体的亲和力高于ErbB3或ErbB4同源二聚体与配体的亲和力。神经发育学的研究证实交感神经系统的形成需要NRG-1β、ErbB2和ErbB3的信号传导。而干扰NRG-1β或ErbB2或ErbB4的表达将由于心脏发育的缺陷引起胚胎死亡。最近的研究强调，NRG-1β、ErbB2和ErbB4不仅对心脏发育至关重要，同时对成年心脏的功能维持也起到非常重要的作用。NRG-1β被证明可以加强成年心肌细胞肌小节的形成。在多种心衰动物模型中发现，NRG-1βEGF样结构域的摄入可以显著提高心脏功能，防止心功能的恶化。更为重要的是，它可以显著延长心衰动物的生存时间。这些证据表明NRG-1β可以作为治疗多种疾病引起的心力衰竭的先驱性药物。然而在临床应用之前，需要进一步了解它的安全、有效的使用剂量，以确保能够有效地治疗心脏疾病同时保证用药的安全性。

发明概述

本发明是基于NRG可以增强心肌细胞分化、改善肌小节和细胞骨架的结构和细胞连接的发现，同时本发明还是基于NRG可以显著提高心衰动物的心脏功能，防止其心功能进一步恶化，延长其生存时间的发现。NRG，NRG多肽，NRG突变体或其它具有NRG样功能的复合物都属于本发明的范畴。

本发明的第一个方面，是提供了NRG蛋白用于哺乳动物(如人)的耐受剂量。所述耐受剂量是指将该剂量的NRG蛋白施用给该哺乳动物(如人)后，不会在该哺乳动物体中引起不良反应或只引起轻微的可接受的不良反应。在一个实施方案中，所述耐受剂量为不超过2.4μg/kg/day，例如2.4μg/kg/day、1.2μg/kg/day、0.6μg/kg/day、0.3μg/kg/day。在一个实施方案中，所述耐受剂量为不超过48U/kg/day，例如48U/kg/day、24U/kg/day、12U/kg/day、6U/kg/day。在另一个实施方案中，所述耐受剂量为不超过0.34nmol/kg/day，例如0.17nmol/kg/day、0.08nmol/kg/day、0.04nmol/kg/day。