[发明专利]含有5-氨基酮戊酸的固态组合物

说明书

技术领域

本发明涉及用于下半部胃肠系统的癌症、癌前病变及非癌病变的光动力诊断方法的固态组合物及固态药物制品。该固态药物组合物及药物制品含有活性成份，所述活性成分为5-氨基酮戊酸(5-ALA)或5-ALA的前体或衍生物或其可药用盐。本发明还涉及下胃肠道的癌症、癌前病变及非癌病变的光动力诊断方法，其中使用了该固态药物组合物及药物制品。

背景技术

光动力诊断(PDD)是一种相对较新的用于诊断癌前病变、癌症和非癌病变的技术。PDD涉及到将光敏剂或其前体施用于治疗位置。该光敏剂或其前体被细胞吸收，在这里光敏剂的前体被转化为光敏剂。当治疗位置接触到光线时，该光敏剂被激发并相应地发出被检测的荧光。光敏剂优先在代谢旺盛的组织中聚集，如炎症或肿瘤组织；因此该类组织会从健康组织中区分开。这其中的机理还未能完全解释清楚，但研究表明聚集并不是基于癌细胞的选择性摄取。事实上，所有类型的细胞摄取量都相似，但代谢旺盛的细胞(如肿瘤组织)中的转化和消失过程同其他细胞不一样，从而导致形成了例如炎症或肿瘤组织同普通组织间的浓度梯度。

目前几种已知并在文献中描述过的光敏剂包括5-氨基酮戊酸(5-ALA)和其特定衍生物，如5-氨基酮戊酸酯，它们都是光敏剂的前体并都可被转化为原卟啉，例如卟啉IX(PpIX)。目前，一种含有5-ALA己酯的药物制品，由光治疗ASA(Oslo，Norway)开发的已被临床用于光动力诊断膀胱癌及癌前病变。在PDD过程中，Hexvix以水溶液的形式被施用于膀胱，该溶液通过5-ALA己酯的冻干粉末及溶剂现场制备。这是基于5-ALA和5-ALA酯在水溶液中的不稳定性，该不稳定性也限制了它们所在的含水药物制品的保质期。

人们采用了一系列不同的策略试图克服这一问题。例如Galderma S.A的一种用于光动力治疗光化性角化病和基底细胞癌的水包油型乳胶(乳霜)，是储存在低温下的。由DUSA药业开发的Levulan一种含有5-ALA、用于光动力治疗皮肤疾病的产品，以2室制剂方式出售，其中一室含有冻干的5-ALA，而5-ALA溶液是在使用前由该2室制剂现场制备。

然而，这些方法具有缺点。例如，不总能方便地在冷藏条件下运输和贮存药品。此外，还通常优选提供即用型药物组合物，因为这对于职业医生最为方便。供应即用型还能以可靠且准确的浓度制备组合物。这对于包括癌症在内的大多数疾病的治疗和诊断非常重要，其中服用正确剂量的治疗剂非常关键。

US 2003/125388描述了提供稳定5-ALA制剂的可选方法，其中将5-ALA或其衍生物溶解或分散在作为稳定剂的非水性液体中，其中所述非水性液体在25℃具有小于80的介电常数。设想非水性液体的应用有利于形成烯醇形式的5-ALA，从而阻止其降解。但目前还没有任何稳定性数据。US2003/125388中提出适合的非水性液体的实例包括甘油及其C₁-C₂₀羰基酸的单、双和三酯，聚丙二醇，醇，酮，酯，聚(烷撑二醇)，磷脂、DMSO、N-乙烯吡咯烷酮和N，N-二甲基乙酰胺。此组合物可组成用于治疗或诊断引用的试剂盒的一部分。试剂盒的其他部分是包含水的组合物。在这种情况下，在使用前将试剂盒的两部分混合。因此，US 2003/125388中的方法具有与Levulan相同的缺点，即通常不期望提供需要由职业医生配制实际施用的药物产品的药物剂型。

下胃肠道，特别是结肠和直肠，可能发生一系列严重并威胁生命的疾病，如结肠炎，大肠癌，克罗恩病，肠易激病及各种局部感染。其中大肠癌可能是它们中最严重的疾病。目前大肠癌的诊断方法包括监测临床症状如便血、下腹部疼痛或体重减轻，内窥镜以及基于X射线的成像方法。大肠癌病人的预后同多数其它形式癌症一样取决于诊断时的疾病阶段，特别是病人是否已发生转移。现今有几种治疗药物临床应用于大肠癌的治疗，但是现有药物都有它们的临床局限性，因此目前仍有早期诊断治疗制度和替代方法的医学需求。

B.Mayinger et al.在Endoscopy 40，106-109，2008种描述了一项使用荧光内镜检测结肠的癌前病变的临床研究，这里他们将5-ALA己酯溶于无菌磷酸盐缓冲溶液中作为灌肠剂。作者显示使用PDD可以比使用白光内镜成像多检测到28％的息肉。