[发明专利]新的有力的抗APOB反义化合物

说明书

【技术领域】

本发明涉及寡聚体化合物(寡聚体)，其靶向细胞中的APO-B100mRNA，导致APO-B100的减少的表达。APO-B100表达的减少有益于一系列医疗病症，诸如与载脂蛋白B活性关联的疾病，诸如在非限制性例中，不同类型的HDL/LDL胆甾醇不平衡；血脂异常，例如，家族性混合性高脂血症(FCHL)，获得性高脂血症，高胆固醇血症，耐抑制素的高胆固醇血症；冠状动脉疾病(CAD)，冠状心脏病(CHD)，动脉粥样硬化。

【相关申请】

将以下相关申请WO2007/031081和WO2008/113830通过引用整体并入本文。

【背景技术】

见WO2007/031081和WO2008/113830的背景部分，其通过引用并入本文。

仍有对另外的安全和非-毒性且能有效拮抗载脂蛋白B功能及因而降低血浆Lp(a)水平的制剂的需求。

本发明提供有效和安全的锁核酸(LNA)寡聚体化合物和它们在用于调节载脂蛋白B表达的方法中的用途，ApoB-100，包括抑制载脂蛋白B，ApoB-48的替代性的亚型。

【发明概述】

本发明提供长度在10～50个之间，诸如10～30个核苷酸的寡聚体，其包含总共10～30个核苷酸之间的连续的核苷酸序列，其中所述连续的核苷酸序列至少80％(例如，85％，90％，95％，98％或99％)同源于对应于哺乳动物APO-B100基因或mRNA，诸如人(genbank登录No：NM_000384或genbank登录No：NG_011793)的反向互补体或其天然存在的变体的区。由此，例如，寡聚体与具有APOB-100mRNA或APOB-100基因序列的部分序列的单链核酸分子杂交。

本发明提供缀合物，其包含本发明的寡聚体，及共价附接于所述寡聚体的至少一个非-核苷酸或非-多核苷酸部分。

本发明提供药物组合物，其包含本发明的寡聚体或缀合物，及药学可接受的稀释剂，载体，盐或佐剂。

本发明提供本发明的寡聚体或缀合物，其用作药物，诸如用于治疗与载脂蛋白B活性关联的疾病，诸如在非限制性例中，不同类型的HDL/LDL胆甾醇不平衡；血脂异常，例如，家族性混合性高脂血症(FCHL)，获得性高脂血症，高胆固醇血症，耐抑制素的高胆固醇血症；冠状动脉疾病(CAD)，冠状心脏病(CHD)，动脉粥样硬化。

本发明提供本发明的寡聚体或缀合物用于生产用于治疗与载脂蛋白B活性关联的疾病的药物的用途，所述疾病诸如在非限制性例中，不同类型的HDL/LDL胆甾醇不平衡；血脂异常，例如，家族性混合性高脂血症(FCHL)，获得性高脂血症，高胆固醇血症，耐抑制素的高胆固醇血症；冠状动脉疾病(CAD)，冠状心脏病(CHD)，动脉粥样硬化。

本发明提供治疗与载脂蛋白B活性关联的疾病的方法，所述疾病诸如在非限制性例中，不同类型的HDL/LDL胆甾醇不平衡；血脂异常，例如，家族性混合性高脂血症(FCHL)，获得性高脂血症，高胆固醇血症，耐抑制素的高胆固醇血症；冠状动脉疾病(CAD)，冠状心脏病(CHD)，动脉粥样硬化，所述方法包括给患有或可能患有与载脂蛋白B活性关联的疾病的患者施用例如有效剂量的本发明的寡聚体，缀合物或药物组合物，所述疾病诸如在非限制性例中，不同类型的HDL/LDL胆甾醇不平衡；血脂异常，例如，家族性混合性高脂血症(FCHL)，获得性高脂血症，高胆固醇血症，耐抑制素的高胆固醇血症；冠状动脉疾病(CAD)，冠状心脏病(CHD)，动脉粥样硬化。

本发明提供抑制表达APO-B100的细胞中的APO-B100的方法，所述方法包括给所述细胞施用本发明的寡聚体或缀合物，以便实现抑制所述细胞中的APO-B100。

【附图说明】

图1：用LNA寡核苷酸SEQ ID NO：26～50处理后HuH-7细胞中的apoB mRNA表达。将数据标准化到GAPDH及相对于模拟物对照表示，以平均值+STD，n＝2。A显示SEQ ID NO：26～38，及B显示SEQ ID NO：39～50。

图2：在施用10mg/kg SEQ ID NO：28，29，44或45经4周和在最后施用LNA寡核苷酸之后48小时时处死的C57BL/6J小鼠中每周测量一次总血清胆甾醇。数据相对于对照(施用的盐水)以平均值±std，n＝5表示。TC＝总胆甾醇。