[发明专利]与缺血再灌注相关的水肿的治疗方法

说明书

相关申请

本申请主张2009年4月9日提交的美国专利申请61/168,089的权益，该申请所公开的内容以其整体通过援引加入本文。

技术领域

本文公开的主题涉及用于预防或减少与缺血再灌注相关的水肿的方法和组合物。

缩写

℃＝摄氏度

AGP＝氨基烷基氨基葡糖苷磷酸酯

AM＝肺泡巨噬细胞

ARDS＝成人呼吸窘迫综合征

BAL＝支气管肺泡灌洗

BMT＝骨髓移植

β-gal＝β-半乳糖苷酶

CO₂＝二氧化碳

dpi＝每英寸点数

EBD＝伊文思蓝染料

EDTA＝乙二胺四乙酸

EGTA＝乙二醇四乙酸

FBS＝胎牛血清

FiO₂＝吸入氧气分数

Fluc＝萤火虫荧光素酶

g＝相对离心力

Gy＝格雷

HCl＝盐酸

HEPES＝N-2-羟基乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸

HMVEC＝人肺微血管内皮细胞

hr＝小时

ICAM-1＝胞间粘附分子-1

IRI＝缺血再灌注损伤

LDH＝乳酸脱氢酶

LPS＝脂多糖

MAPK＝促分裂原激活性蛋白激酶

μg＝微克

μL＝微升

μm＝微米

μM＝微摩尔

mg＝毫克

min＝分钟

mL＝毫升

NF-κB＝核因子-κB

NHBD＝无心跳供体

nm＝纳米

O₂＝氧

PAMP＝病原体相关的分子模式

PBS＝磷酸盐缓冲盐水

FEEP＝呼气末正压通气

PGN＝肽聚糖

PMSF＝苯基甲磺酰氟

PRMI＝Roswell Park Memorial Institute

SDS-PAGE＝十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳

SIRS＝全身性炎症反应综合症.

TBS＝Tris缓冲盐水

TLR2＝Toll样受体2

TLR4＝Toll样受体4

TPCK＝L-1-甲苯磺酰氨基-2-苯基乙基氯甲基酮

Tris＝三(羟甲基)氨基甲烷

W/D＝湿/干重比

背景技术

急性肺损伤是败血症、全身性炎症反应和成人呼吸窘迫综合征的特征。非心源性肺水肿和气体交换受损均是急性肺损伤的后果而与病因学无关。人们对引起归因于急性肺损伤的肺水肿的机制仍不是很清楚。缺血再灌注损伤(IRI)是肺移植后立即出现的一种急性肺损伤形式，它是引起疾病和死亡的一种常见并发症。参见King等人，Ann.Thorac.Surg.，69，1681-1685(2000)。

缺血间期(interval of ischemia)后的再灌注导致涉及包括补体和凝血级联在内的固有免疫系统组分的炎症反应。实质细胞和髓系细胞二者均产生自由基、一氧化氮、促炎细胞因子和抗炎细胞因子。参见de Perrot等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，167(4)，490-511(2003)；de Groot和Rauen，Transplant Proc.，39(2)，481-484(2007)；以及Mollen等人，Shock，26(5)，430-437(2006)。

对肺IRI更多的了解很有可能与许多类型的急性肺损伤相关，并且对除肺移植受体之外为数众多的患者是有利的。特别是此类知识对于在非肺器官中具有缺血再灌注相关水肿的患者是有利的。

发明概述

在一些实施方案中，本发明公开的主题提供预防或减少组织水肿的方法，所述方法包括使所述组织与有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐接触：

其中：

n是1-6的整数；