[发明专利]吡嘧司特新的晶形

说明书

发明领域

本发明涉及药物的新的固态形态、包含它们的药物组合物以及获得它们的方法。

发明背景

在药物组合物的制备中，重要的是药物物质处于其中能够便利地处理和加工它的形式。这是重要的，不仅从获得商业可行的制备方法的角度，而且从随后的制备包含所述活性化合物的药物制剂的角度。

活性成分的化学稳定性、固态稳定性和“贮存期限”也是十分重要的因素。药物物质和包含它的组合物，应当能够有效地贮存过可观的时间周期，而不显示所述活性组分理化性质(例如其化学组成、密度、吸湿性和溶解性)的显著变化。

此外，同样重要的是能够提供处于尽量化学纯的形式的药物。

在这点上无定形或半非结晶物质可能出现显著的问题。例如，这种物质典型地难以处理和制备，提供不可靠的溶解性，并且通常发现其不稳定且化学不纯。

技术人员将理解如果能够容易地获得处于稳定晶形的药物，则可以解决以上的问题。

此外，已经证明在向患者给药后结晶的药物化合物提供更可靠和可再现的血浆浓度特征。

因此，在制备商业可行并且药用的药物组合物中，重要的是，只要可能，提供基本上处于结晶和稳定形态的药物。

然而要注意，此目标不总是可以实现的。实际上，典型地，不可能从分子结构本身预言化合物将具有怎样的结晶性质。这通常只能通过经验来确定。

吡嘧司特是用于治疗诸如哮喘、过敏性鼻炎和结膜炎的病症的口服活性抗过敏性药物。参见例如美国专利号4,122,274、欧洲专利申请EP 316174和EP 1285921，Yanagihara等，Japanese Journal of Pharmacology(日本药理学杂志)，51，93(1989)和Drugs of Today(今日药物)，28，29(1992)。该药物目前在例如日本以钾盐的形式以商标ALEGYSAL^TM销售。

市售的吡嘧司特钾的缺点是已知它在人体中产生急剧的血浆浓度峰(参见，例如，Kinbara等，“Plasma Level and Urinary Excretion of TBX in Humans”(在人体中TBX的血浆水平和尿排泄)，Japanese Pharmacology &Therapeutics(日本药理学和治疗学)，18(3)(1990)，和“Antiallergic agent-ALEGYSAL tablet 5mg-ALEGYSAL tablet 10mg-ALEGYSAL dry syrup”(抗过敏药剂-ALEGYSAL药片5mg-ALEGYSAL药片10mg-ALEGYSAL干糖浆)，Pharmaceutical Interview Form(药物查询表)(IF)，2007十月修订(第7版)，标准商品分类：87449)。后一份文献还报道了吡嘧司特的钾盐具有据认为会产生化学不稳定性的吸湿性，并且具有苦味。

US专利号4,122,274描述了制备吡嘧司特的盐包括钾盐和(在实施例14)钠盐的方法。如本文所述，此技术制备的钠盐在物理上不稳定。在国际专利申请WO 2008/074975和WO 2008/075028中也同样提及吡嘧司特的钠盐(但并未描述其合成)。

目前我们已经发现可能制备吡嘧司特稳定的、结晶的钠盐并且同样出乎意料的，与现有技术的相应的吡嘧司特的钾盐相比这种盐在水性介质中较难溶，并且不易吸湿。因此预期这种盐不产生急剧的血浆浓度峰，也不具有以上提及的吡嘧司特钾的不好的味道和吸湿性问题。

发明内容

根据本发明的第一方面，提供吡嘧司特半水合物形态的钠盐(下文中称为“本发明的化合物”)。本发明的化合物可以，备选地，被称为“吡嘧司特钠半水合物”。

进一步提供吡嘧司特的钠盐，和/或本发明的化合物，其包含至少大约0.3，优选地至少大约0.35并且更优选地至少大约0.4摩尔，和/或不超过大约0.7，优选地不超过大约0.65并且更优选地不超过大约0.6摩尔水，(诸如大约0.5摩尔水)，每摩尔吡嘧司特，不管这种水是紧密结合的还是松散结合的(即晶体水或其他)。

我们已经发现可以容易地获得处于基本上具有晶体性质的形态的本发明的化合物。