[发明专利]利用拉喹莫德治疗多发性硬化

说明书

技术领域

本申请案主张2009年6月19日申请的美国临时申请案第61/269,070号的优先权，该案的完整内容以引用的方式并入本文中。

在本申请案全文中，各种出版物是以第一作者和出版年份提及。有关这些出版物的完整引用提供于刚好在权利要求书之前的参考文献部分中。参考文献部分中引用的出版物的揭示内容都是以全文引用的方式并入本申请案中，以便更完整地描述到本文所述的本发明日期时为止的技术现状。

背景技术

多发性硬化(Multiple Sclerosis，MS)是一种在全世界影响超过一百万人的神经疾病。这种疾病是导致年轻和中年成人神经功能缺损的最常见原因，并且对个体和其家庭、朋友以及负责健康护理的人造成重大生理、心理、社会和经济影响。(EMEA指导原则(EMEA Guideline)，2006)

一般认为MS是由可能因感染而触发且附加在遗传倾向上的某种自体免疫过程所介导。MS是一种破坏中枢神经系统(Central Nervous System，CNS)的髓磷脂的慢性发炎性病状。MS的发病机理以循环中针对髓磷脂抗原的自体反应性T细胞浸润到CNS中为特征。(比阿马尔(Bjartmar)，2002)MS中除存在发炎阶段外，在疾病过程的早期还会发生轴突丧失，并且范围随时间扩大，从而导致随后发生进行性、持久性神经损伤，且常常导致严重残疾。(纽豪斯(Neuhaus)，2003)与所述疾病相关的症状包括疲劳、痉挛状态、共济失调、虚弱、膀胱和肠紊乱、性功能障碍、疼痛、震颤、突发性表现、视力减退、心理问题和认知功能障碍。(EMEA指导原则，2006)

各个MS疾病阶段和/或类型描述于多发性硬化治疗学(Multiple Sclerosis Therapeutics)中。(丹尼兹(Duntiz)，1999)其中，复发缓解型多发性硬化(relapsing-remitting multiple sclerosis，RRMS)是最初诊断时最常见的形式。许多患有RRMS的个体最初经历5到10年的复发缓解型过程，接着发展成继发进展型MS(secondary progressive MS，SPMS)疾病过程。复发是由炎症和脱髓鞘所致，而神经传导的恢复和缓解伴随炎症消退、脱髓鞘轴突上钠通道的再分布和髓鞘再生。(纽豪斯(Neuhaus)，2003；诺斯沃斯(Noseworthy)，2000)

在2001年4月，与美国国家多发性硬化协会(National MS Society of America)相关的国际专家小组提出了有关多发性硬化的诊断标准。这些标准后来称为麦克唐纳德标准(McDonald Criteria)。麦克唐纳德标准利用MRI技术，并且预期将代替波瑟标准(Poser Criteria)和旧的舒马赫标准(Schumacher Criteria)。(麦克唐纳德(McDonald)，2001)国际专家小组在2005年3月对麦克唐纳德标准进行了修订。(鲍曼(Polman)，2005)

研究提出，在MS复发阶段用疾病改善疗法进行干预可减轻和/或防止神经退化积累。(霍尔弗德(Hohlfeld)，2000；德斯蒂法诺(De Stefano)，1999)目前存在6种批准用于复发性MS(relapsing MS，RMS)(包括RRMS和SPMS)的疾病改善药物。(疾病改善药物手册(The Disease Modifying Drug Brochure)，2006)这些药物包括干扰素β1-a(和)、干扰素β1-b()、乙酸格拉替雷(glatiramer acetate)米托蒽醌(mitoxantrone)和那他珠单抗(natalizumab)相信其中大部分可充当免疫调节剂。米托蒽醌和那他珠单抗被认为可充当免疫抑制剂。然而，每一种药物的作用机制仅得到部分阐明。免疫抑制剂或细胞毒性剂被用于在常规疗法失败后的一些个体。然而，在MS中由这些药剂诱导的免疫反应改变与临床功效之间的关系远未得到确定。(EMEA指导原则，2006)

其它治疗方法包括对症治疗(意思指用于改善由疾病引起的症状的所有疗法)(EMEA指导原则，2006)和用皮质类固醇进行的急性复发的治疗。虽然类固醇并不能长时间影响MS的过程，但对于一些个体，其可减少持续时间和发作的严重程度。

拉喹莫德(Laquinimod)