[发明专利]辅助癌症疗法

说明书

相关申请

本申请要求2009年4月20日提交的美国临时申请No.61/171,008；2009年4月21日提交的美国临时申请No.61/171,318；和2009年5月26日提交的美国临时申请No.61/181,195的优先权和权益，通过述及将其每一篇内容收入本文。

发明领域

一般而言，本发明涉及人类疾病和病理状况的治疗。更具体地，本发明涉及抗血管发生剂在辅助癌症疗法中的用途。

发明背景

癌症是对人类健康的最致命威胁之一。仅在美国，癌症每年影响近130万新患者，而且是位于心血管疾病之后的第二位死因，占4例死亡中的大约1例。实体瘤对大多数那些死亡负有责任。虽然某些癌症的医学治疗中已经取得了重大进步，但是所有癌症的总体5年存活率在最近20年里只改进了约10％。癌症(或称作恶性肿瘤)以不受控制的方式快速生长和转移，使得及时检测和治疗极端困难。

大多数当前癌症治疗方法是相对非选择性的，而且一般在癌症发展至更恶性的阶段之后靶向肿瘤。手术切除患病组织；放疗缩小实体瘤；以及化疗快速杀死正在分裂的细胞。特别地，化疗导致众多副作用，在一些情况中严重到限制可给予的剂量，并如此排除使用潜在有效药物。此外，癌症常常发展出对化疗药物的抗性。

对于大多数新诊断有可手术癌症的患者，标准治疗是确定性手术(definitive surgery)继以化疗。此类治疗的目标是尽可能多地消除原发性和转移性疾病以预防复发和改善存活。事实上，大多数这些患者在手术之后没有残留肿瘤的宏观证据。然而，他们许多稍后会发生复发，而且最终可死于他们的疾病。这是会发生的，例如其中少数存活肿瘤细胞在手术之前转移，逃避了手术，而且由于当前检测技术的限制，在手术之后没有检测到。

因此，手术后辅助治疗作为手术的辅助武器变得重要，从而在这些残余微转移癌细胞变得再建群和顽固之前消除它们。在过去几十年里，辅助疗法的进展普遍增多，集中于使用各种化疗剂。许多化疗方案在辅助治疗有早期主要癌症适应证(诸如肺、乳腺和结肠直肠癌)的患者中显示出临床好处。Strauss et al.J Clin Oncol 22：7019(2004)；International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaboration Group N Engl J Med 350：351-60(2004)。Moertel et al.Ann Intern Med 122：321-6(1995)；IMPACT Lancet 345：939-44(1995)；Citron et al.J Clin Oncol 21：1431-9(2003)。

尽管已确立基于化学的辅助疗法的好处，但是与任何种类的化疗有关的一项主要限制是重大毒性。一般地，化疗药物并非靶向肿瘤部位，而且不能区分正常与肿瘤细胞。由于漫长的治疗及其对患者生活质量的持久影响，毒性问题在辅助背景中尤其具有挑战性。此外，辅助化疗在复发风险更低的患者中的好处仍然不清楚，使得是否值得让他们遭受化疗副作用成问题。

血管发生指一系列重要的细胞事件，其中血管内皮细胞增殖、消减、和重新组织，从而从现有的血管网络形成新血管。有令人信服的证据表明血管供应的发展对于正常和病理的增殖过程是至关重要的。运送氧和养分，以及清除异化产物，代表了多细胞生物体中发生的大多数生长过程的限速步骤。

虽然引入新血管被认为是肿瘤血管发生的主要模式，但是最近的数据指示一些肿瘤可通过征用现有的宿主血管来生长。然后被征用的血管系统消退，导致肿瘤消退，最终因肿瘤边缘处缺氧诱导的血管发生而逆转。

正常和异常血管发生二者的关键正调节物之一是血管内皮细胞生长因子(VEGF)-A。VEGF-A是包括VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F、和PlGF在内的基因家族的一部分。VEGF-A主要结合两种高亲和力受体酪氨酸激酶，即VEGFR-1(Flt-1)和VEGFR-2(Flk-1/KDR)，后者是VEGF-A血管内皮细胞有丝分裂信号的主要递质。另外，神经毡蛋白-1(neuropilin-1)已经被鉴定为肝素结合VEGF-A同种型的受体，而且可在血管发育中发挥作用。

在作为血管发生因子之外，VEGF，作为多效生长因子，在其它生理过程诸如内皮细胞存活和增殖、血管通透性和血管舒张、单核细胞趋化性、和钙内流中展现出多种生物学效应。此外，其它研究报道了VEGF对少数非内皮细胞类型诸如视网膜色素上皮细胞、胰导管细胞、和许旺(Schwann)细胞的促有丝分裂效应。