[发明专利]被叔乙酰胺污染的叔甲酰胺的纯化

说明书

发明背景

本发明涉及被叔乙酰胺如二甲基乙酰胺污染的叔甲酰胺如二甲基甲酰胺的纯化。本发明还涉及将蔗糖-6-酰化物氯化的改进方法，所述蔗糖-6-酰化物是在三氯半乳蔗糖的生产中有用的中间体。

三氯半乳蔗糖(4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脱氧半乳蔗糖)，一种由蔗糖制备的高强度甜味剂，可以用在许多食品和饮料应用中。

三氯半乳蔗糖

已经开发了用于制备三氯半乳蔗糖的许多不同合成路线，其中首先将位置6处的反应性羟基用酰基封闭以形成蔗糖-6-酰化物。所述酰基可以是用来在氯化过程中保护6-羟基的任何酰基。优选脂族或碳环芳族酰基，更优选苯甲酰基或乙酰基，并且最优选乙酰基。将蔗糖-6-酰化物氯化以用氯原子取代4、1′和6′位的羟基以生成4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脱氧半乳蔗糖-6-酰化物(本文中称为三氯半乳蔗糖-6-酰化物)，随后水解以除去酰基取代基并从而生成三氯半乳蔗糖。用于形成蔗糖-6-酰化物的数种合成路线包括锡介导的酰化反应，其说明性实例公开在美国专利号4,950,746、5,023,329、5,089,608、5,034,551和5,470,969中，将它们的全部以其用于所有目的的全部内容通过援引结合在本文中。

可以使用多种氯化剂氯化蔗糖-6-酰化物，且最普遍地将使用Vilsmeier型盐，诸如Arnold试剂(氯化N，N-二甲基氯甲亚铵(N，N-dimethylchloroformiminium chloride))。Walkup等(美国专利号4,980,463)公开了一种合适的氯化工艺，该专利的全部以其用于所有目的的全部内容通过援引结合在本文中。该方法使用叔甲酰胺，典型地N，N-二甲基甲酰胺(“DMF”)，作为氯化反应溶剂。在氯化完成后，用含水碱中和(“猝灭”)Arnold试剂在基础蔗糖部分上的加合物和过量氯化剂，以提供水溶液中的三氯半乳蔗糖-6-酰化物，伴有叔酰胺溶剂以及从氯化剂的反应产生的盐。之后将三氯半乳蔗糖-6-酰化物脱酰基以制备三氯半乳蔗糖。一种合适的脱酰基方法由Navia等，美国专利号5,498,709教导，其全部公开内容以其用于所有目的的全部内容通过援引结合在本文中。

在工业工艺中，将叔甲酰胺溶剂从蔗糖-6-酰化物反应产物混合物(或者直接在氯化之后或者在一个或多个后续处理/反应步骤之后)回收并且之后将这种回收的叔甲酰胺再循环用于作为反应媒介物使用(例如，作为用于将蔗糖-6-酰化物氯化和/或将蔗糖酯化以获得蔗糖-6-酰化物的反应媒介物)各是经济上所希望的。如本文所使用的，术语“反应媒介物”意指在其中进行反应的稀释剂或溶剂；所述稀释剂或溶剂不需要完全溶解发生反应的所有组分或反应中所产生的所有产物。然而，依赖于所选择的特定试剂和处理条件，所回收的叔甲酰胺典型地被不同量的可以作为工艺副产物形成的叔乙酰胺如二甲基乙酰胺(“DMAc”)污染。当将叔甲酰胺再循环并重新使用时，DMAc的水平倾向于随时间积累。

我们现在发现当将蔗糖-6-酰化物氯化时，DMAc作为污染物在作为反应媒介物使用的DMF中的存在对所需氯化产物的产率具有显著的不良影响。当根据上面提到的Walkup等的专利中描述的方法进行氯化过程时，对于DMF中存在的每1重量％的DMAc，观察到大约8至10％的产物产率损失(即，产率从约60％下降至约50-52％)。这间接地表明在这种氯化过程中DMAc以某种方式积极地参与，以至于干扰蔗糖-6-酰化物中的羟基至氯化物基团的所需转化。鉴于一般而言叔酰胺以前已经被推荐作为用于在这种氯化工艺中使用的合适的溶剂的这一事实，当使用DMF作为反应媒介物将蔗糖-6-酰化物氯化时获得的DMAc对产物产率的不良影响是令人惊讶的。

我们现在已经发现，将回收自蔗糖-6-酰化物氯化工艺的含DMF的流中的DMAc水平在将所述流作为反应媒介物重新使用之前减少，使得所需的三氯半乳蔗糖-6-酰化物的产率提高。换言之，控制这样的再循环流中DMAc含量有助于确保三氯半乳蔗糖-6-酰化物产率保持为与使用纯DMF作为反应媒介物的产率基本上相同。不幸地，因为DMF和DMAc具有类似地性质和接近的沸点(在大气压下分别为153℃和166℃)，通过分馏纯化回收的DMF流是困难的、能量密集的，并且需要昂贵的蒸馏设备，从而增加制备三氯半乳蔗糖的成本。

于是，开发纯化DMF以移除DMAc的备选的、较不昂贵的方法，或者开发在蔗糖-6-酰化物氯化工艺中使用DMAc污染的DMF同时保持当使用纯DMF作为溶剂时能得到的产率的方法将因而是非常适宜的。

发明概述