[发明专利]作为激酶抑制剂的取代杂环化合物及其使用方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年6月25日提交的第61/269,525号美国临时申请的优先权，其援引加入本文。

发明领域

本发明涉及新的喹啉和喹唑啉激酶抑制剂以及它们的药学可接受的盐、溶剂合物、水合物、前药和代谢物，它们的制备，以及这样的化合物用于治疗激酶介导的疾病和病症(例如癌症)的用途。

发明背景

蛋白激酶代表了催化靶蛋白质底物的磷酸化的一大酶家族。磷酸化通常是磷酸基团从ATP到蛋白质底物的转移反应。磷酸基团与蛋白质底物的通常的结合点包括例如酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基。蛋白质激酶家族中的激酶的实例非限制性地包括abl1(v-abl Abelson鼠白血病病毒致癌基因同源体1)、Akt、Alk、bcr-abl1、c-kit、c-Met、c-src、c-fms、CDK1-10、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Fyn、Hck、IGF-1R、Jak、KDR、Lck、Kyn、MEK、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie、tie2、TRK、Yes和Zap70。由于激酶在多种细胞过程中具有活性，它们已成为重要的治疗靶点。

表皮生长因子(EGF)是广泛分布的生长因子，其能够在癌症中刺激癌细胞增殖、阻断凋亡、激活侵入和转移以及刺激血管发生(Citri等人，Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.7：505，2006；Hynes等人，Nat.Rev.Cancer 5：341，2005)。EGF受体(EGFR或ErbB)是属于包括四种相关受体的家族的跨膜酪氨酸激酶受体。大部分的人上皮癌以生长因子和该家族的受体的功能性活化为特征(Ciardiello等人，New Eng.J.Med.358：1160，2008)，从而EGF和EGFR是癌症治疗的天然靶点。

EGFR家族的成员之一是ErbB2(还称作neu或HER-2)。经常发现ErbB2基因在乳腺癌或卵巢癌以及胶质母细胞瘤中被扩增。在细胞模型和动物模型中进行的转染研究已证明ErbB2的过表达导致致肿瘤性增加、肿瘤侵袭、转移可能性增加以及对激素治疗剂和化疗剂的敏感性改变(Pegram等人，Oncogene，15，537-547，1997)。

发明概述

一方面，本发明提供式I化合物或它们的药学可接受的盐、溶剂合物或前药，或其代谢物：

其中：

R¹和R²独立地选自氢、氘、卤素、三氟甲基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的氘化烷氧基和任选地被取代的氨基羰基；

X是N或C-CN；

R³-R⁶独立地是氢(H)或氘(D)；

R⁷-R¹⁰独立地选自氢、氘、CH₃、CD₃、CH₂D、CHD₂、卤素、氰基、三氟甲基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的氘化烷氧基、任选地被取代的C₂-C₆炔基和任选地被取代的氘化C₂-C₆炔基；且

R¹¹是氢、氘、卤素、三氟甲基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的氘化烷氧基、任选地被取代的氨基羰基或脲；

条件是R¹-R¹¹含有至少一个氘原子。

在另一方面，本文提供式II化合物或它们的药学可接受的盐、溶剂合物或前药，或其代谢物：

其中：

X是N或C-CN；

R¹⁰选自氢、氘、CH₃、CD₃、CH₂D、CHD₂、F、Cl、CF₃、CN、乙炔基和乙炔基-d；

R¹¹选自氢、氘、CH₃、CD₃、CH₂D、CHD₂、F、Cl、CF₃、3-氟苄氧基和吡啶-2-基甲氧基；