[发明专利]苄达明在治疗p40-依赖性疾病中的用途

说明书

发明领域

本发明涉及苄达明在治疗p40-依赖性疾病中的用途。

更特别地，本发明涉及苄达明在治疗由细胞因子亚基p40表达或过表达引起的炎性疾病中的用途。

发明背景

苄达明(The Merck Index，第9版.，1976，第147页1136号)首次描述于US 3,318,905专利，其涉及具有镇痛、抗炎和肌肉松弛活性的一类物质。

苄达明已作为盐酸盐广泛用于人类治疗中。其通过全身性途径主要用作消炎药和镇痛药。然而，其通过局部使用主要用于牵涉局部炎症的那些疾病比如例如肌痛、肌腱炎、外阴阴道炎、龈炎、口炎、口腔粘膜炎等。此外苄达明水杨酸盐已用于风湿病。

EP 195749公开苄达明在治疗阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)和阴道加德纳氏菌(Gardnerella vaginalis)感染中的用途。阴道毛滴虫是导致男人和女人泌尿生殖道感染的原生动物。阴道加德纳氏菌(Gardnerella vaginalis)是革兰氏染色不定的小多形性杆菌(pleomorphbacillus)，其形成0.25-0.44mm直径的菌落。

EP 812193公开药物组合物，其包含抗炎量的苄达明和抗微生物有效量的抗微生物剂。苄达明与抗微生物剂的组合增加所述抗微生物剂的活性而不损害苄达明的活性，因此为微生物感染特别是牙床、口腔和咽喉微生物感染提供有效的抗菌、抗炎性和镇痛治疗。

US 5932589公开口服止咳药物组合物，其允许将其组分与口腔粘膜充分接触且包含中枢作用性止咳药和苄达明。经显示，苄达明与单独的止咳药相比能够缩短中枢作用性止咳药对咳嗽的外周刺激尤其是病理学状况的开始起效时间。

US 6300358公开苄达明用于制备治疗由TNF(非糖基化多肽，也称为αTNF或恶液质素)引起的病理学病症的药物的用途。TNF属于细胞因子家族并本身在刺激免疫应答防御生物体免于外部侵袭中起作用。另一方面，由于TNF的显著毒性，TNF的过度作用本身可以成为实际的病原起因。得益于苄达明治疗的由TNF引起的病理学病症的典型实例是脓毒性休克，恶病质，慢性病毒感染或细菌感染比如结核或AIDS或变性病症比如多发性硬化或溃疡性结肠炎。

然而，就TNF而言，苄达明在高于给予以实现抗炎性效果的那些的剂量下起作用。随后，已报告小鼠中需要20mg/kg和高达40mg/kg的剂量以对TNF产生具有显著抑制效果(M.Sironi et al.，″Inhibition ofinflammatory cytokine production and protection against endotoxintoxicity by benzidamine″，Cytokine，Volume 8，Issue 9，September 1996，Pages 710-716and A.Guglielmotti et al.″Benzydamine protection in amouse model of endotoxemia″，Journal Inflammation Research，Volume46，Number 9，September，1997，Pages 332-335)。

最近，已开发能够干扰TNF的化合物比如依那西普、英利昔单抗和阿达木单抗的用途，并且对治疗克罗恩病、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣和强直性脊柱炎进行了临床测试。

然而，尽管机理不同，能够干扰TNF的化合物的用途很受安全问题所限。实际上，由于TNF在免疫活性中的关键作用，临床试验和临床实践显示抗TNF试剂的用途常常与出现典型免疫抑制后遗症比如感染、恶性肿瘤或自身免疫障碍有关。

更新近地，数个科学工作表明细胞因子亚基p40在牛皮癣发病机理中能够起到基本作用(M.Cargill，″A large-scale genetic association studyconfirms IL12B and leads to the identification of IL23R as psoriasis-riskgenes″，American journal of human genetics，Vol.80，Issue 2，Pg.273-90，Feb 2007)。