[发明专利]新胶原材料及其获得方法

说明书

本发明涉及新胶原材料，并更特别地适用于胶原膜、管状物、薄膜、海绵状物、凝胶、基质和线状物。所述材料兼有优异的弹性和机械强度特性。本发明还涉及使用腱的酸性纤维胶原制备胶原材料的方法，其还包括胶原的受控交联。本发明还涉及具有长纤维的腱的酸性纤维胶原，涉及其获得方法以及其在特别是制造胶原膜、管状物、薄膜、海绵状物、凝胶、基质和线状物中的应用。

胶原是自古以来为人所知的蛋白。长久以来，由于其突出的物理化学和生物特性而用于制造医疗装置。过去曾用于制备止血敷布(hemostatic compress)，其生物相容性及其对伤口愈合和瘢痕形成的活性使其成为用于制备生物材料(如牙科手术中用于引导的组织再生的膜)和用于颅顶强化和人工血管的涂覆材料(以促进其整合并确保其紧密)的理想选择。

完全由胶原制成的材料，如止血敷布、用于防止粘附的膜和用于神经再生的导管状物(WO2007/147739，FR2810889)是商业上可获得的。

只要胶原提取过程导致充分的纯化，该产物完全是生物相容的，并良好地完成其功能。

取决于适应症和在体内相应的所需吸收期间，可将胶原交联。交联胶原的方法是公知的，并得到广泛描述。可提及，例如EP0862468和US4931546。将氧化的糖原作为胶原交联剂已描述于FR2877669以及Forest等和Rousseau等的公开文献。根据所述交联剂的特性和比例，以及交联条件(pH，反应时间)，较容易以可控方式变化材料的吸收时间。然而，交联的困难之处主要在于交联速率的选择，这必须使得能够产生稳定而可重复产生的、具有所需吸收时间并具有与其应用相容的机械特性的材料。该问题对于长寿命的材料而言更加严重，因为胶原材料交联越多则越坚固。该物理特征，表示为对撕裂的易感性的增加和缝线保持强度(suture retention strength)的减少，对于某些手术应用而言可为完全不可接受的。然而，目前并无精确地并可重复地控制胶原交联速率，并相应地控制最终材料的刚度的交联方法。

因此，在某些情况下，且特别是当外科医师和/或患者在植入后对材料施以强机械应力时，所述现有的胶原材料达到了其极限。对于专利FR2877669中和Forest等(2007)的科学文献中所述的材料而言即为如此。所述材料非常良好地实现了其功能，但在极端情况下，当缝线纤细或应力更强时，材料的强度不足。

胶原材料的机械特性取决于三个因素：

-胶原结构化水平(level of structuring)的选择，

-网化剂(reticulating agent)和交联速率的选择，

-用于制备和形成材料的方法。

外科医师当面对新的手术技术和广泛的可能性时，越来越对强至足以制成缝线并置于张力下的生物可降解产品(任选地，但非必需地，例如通过织物网格(textile lattice)强化)感兴趣。对于供引导的组织再生的膜而言特别如此。为了制备此种材料，本领域技术人员会选择高度结构化的胶原，并会强烈地交联该胶原。然而，结果会是非常刚性、可断裂且对于外科医师不易操作的产品。选定的胶原可为所谓纤维胶原，即并非非常未结构化的，但缺乏提取过程中的控制限制了用该胶原产生的材料的可能性。交联通过例如浸没或与甲醛或戊二醛蒸汽相接触来进行，但并不产生柔性和受控的交联。因此，迄今为止并无具有机械强度(张力，缝线)并具有柔性和相容性且具有合适吸收时间(几个月)的胶原材料。

交联的胶原材料的制造一般包括制备胶原水溶液，任选地添加交联剂，通过浇注或模塑所述胶原水溶液，蒸发溶剂然后在浴、蒸汽中或减压下通过物理或化学方法处理获得的材料以形成交联键，去除和/或失活残余的交联剂或任何不需要的分子，然后进行干燥材料的新步骤(若材料的最终形式需要此种步骤)，来形成材料。

所述现有技术方法需要对胶原材料的多次操作，且无法使得交联步骤的充分控制能够进行，特别是在交联键密度和胶原结构方面。重要的是，所述方法无法使得足够持续的(progressive)凝结/纤维化步骤或凝结/纤维化/交联步骤能够进行以使得胶原分子的三维组织能够进行。其结果，一般而言获得的交联材料或者是强而刚性的，或者是柔性但相对较弱的。

本发明在此描述了用于获得胶原材料的方法，特别是获得具有高拉伸强度和撕裂强度的胶原膜，而保持充分的柔性和弹性以特别用于手术应用的方法。