[发明专利]作为抑制病毒生长的化合物的二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂

权利要求书

1.一种二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂，其用于治疗或改善由下列病毒的病毒感染引起的疾病或医疗状况：双链DNA病毒(dsDNA病毒)、正义单链RNA病毒((+)ssRNA病毒)、负义单链RNA病毒((-)ssRNA病毒)、双链DNA病毒(dsDNA)、使用DNA中间体进行复制的单链RNA病毒(ssRNA-RT病毒)、在基因组复制期间使用RNA中间体的双链DNA病毒(dsDNA-RT病毒)，其中所述二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂不是来氟米特或其代谢物。

2.权利要求1的二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂，其用于治疗或改善由选自下列病毒的病毒感染引起的疾病或医疗状况：人免疫缺陷病毒(HIV)、丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)、和流感病毒、BK-多瘤病毒(BKV)、人巨细胞病毒(HCMV)、裂谷热病毒(RVFV)、诺如病毒(NV)、拉沙病毒(LV)、埃博拉病毒(EBOV)、西尼罗病毒(WNV)、登革热病毒(DV)、人呼吸道合胞病毒(RSV)、黄热病病毒(YFV)。

3.权利要求1或2的用于治疗或改善由病毒感染引起的疾病或医疗状况的二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂，其中所述二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂在体外测定中抑制二氢乳清酸-脱氢酶的半数最大抑制浓度(IC₅₀)为50nM或更低，并且在体外测定中抑制病毒的半数最大有效浓度(EC₅₀)为200nM或更低。

4.权利要求1至3任一项的用于治疗或改善由病毒感染引起的疾病或医疗状况的二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂，其中所述二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂具有10μg/mL或更高的水溶解度和/或30％或更高的绝对口服利用度(F)。

5.权利要求1至4任一项的用于治疗或改善由病毒感染引起的疾病或医疗状况的二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂，其中所述二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂是通式(I)的化合物或其有生理功能的衍生物或药理上容许的盐，

(式I)

其中

A  是芳香族或非芳香族的5或6元烃环，其中任选一个或多个碳原子被X基团代替，其中X独立地选自S、O、N、NR⁴、SO₂和SO；

L  是单键或NH；

D  是O、S、SO₂、NR⁴或CH₂；

Z¹ 是O、S或NR⁵；

Z² 是O、S或NR⁵；

R¹ 独立地表示H、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、-CO₂R``、-SO<sub>3</sub>H、-OH、-CONR*R``、-CR``O、-SO<sub>2</sub>-NR*R``、-NO₂、-SO₂-R``、-SO-R*、-CN、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳基、-NR``-CO₂-R`、-NR``-CO-R*、-NR``-SO<sub>2</sub>-R`、-O-CO-R*、-O-CO₂-R*、-O-CO-NR*R``、环烷基、杂环烷基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羟基烷基氨基、羟基烯基氨基、羟基炔基氨基、-SH、杂芳基、烷基、烯基或炔基；

R*独立地表示H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-OH、-SH、烷硫基、烯硫基、炔硫基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、芳基或杂芳基；

R`独立地表示H、-CO₂R``、-CONR``R```、-CR``O、-SO<sub>2</sub>NR``；-NR``-CO-卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基；-NO<sub>2</sub>；-NR``-SO₂-卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基；-NR``-SO<sub>2</sub>-烷基、-NR``-SO₂-烯基、-NR``-SO<sub>2</sub>-炔基、-SO<sub>2</sub>-烷基、-SO<sub>2</sub>-烯基、-SO<sub>2</sub>-炔基、-NR``-CO-烷基、-NR``-CO-烯基、-NR``-CO-炔基、-CN、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-环烷基氧基、-OH、-SH、烷硫基、烯硫基、炔硫基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、羟基烷基氨基、羟基烯基氨基、羟基炔基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、芳基、芳烷基或杂芳基；

R``独立地表示氢、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氨基烷基、氨基烯基或氨基炔基；

R```独立地表示H或烷基；

R² 是H或OR⁶、NHR⁷、NR⁷OR⁷；

或R²与连接到R⁸上的氮原子一起形成5至7元、优选5或6元杂环，其中R²是-[CH₂]_s并且R⁸不存在；

R³ 是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-O-芳基；-O-环烷基、-O-杂环烷基、卤素、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羟基氨基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、杂芳基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、-S-芳基；-S-环烷基、-S-杂环烷基、芳烷基、卤代烷基、卤代烯基或卤代炔基；

R⁴ 是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

R⁵ 是H、OH、烷氧基、烯氧基、炔氧基、O-芳基、烷基、烯基、炔基或芳基；

R⁶ 是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、烷氧基炔基、烯氧基烷基、烯氧基烯基、烯氧基炔基、炔氧基烷基、炔氧基烯基、炔氧基炔基、酰基烷基、(酰氧基)烷基、(酰氧基)烯基、(酰氧基)炔基酰基、不对称(酰氧基)烷基二酯、不对称(酰氧基)烯基二酯、不对称(酰氧基)炔基二酯、或二烷基磷酸酯、二烯基磷酸酯或二炔基磷酸酯；

R⁷ 是H、OH、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-O-芳基、环烷基、杂环烷基、或-O-环烷基、-O-杂环烷基；

R⁸ 是氢、烷基、烯基或炔基；

E  是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，或稠合的二或三环的环系统，其中一个苯环与一个或两个单环的环烷基或杂环烷基环或一个二环的环烷基或杂环烷基环稠合，或其中两个苯环与单环的环烷基或杂环烷基环稠合，其中单环和二环的环烷基和杂环烷基环如本文中所定义，并且其中所有上面提到的基团可以任选被一个或多个取代基R`取代，

Y  是氢、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，或稠合的二或三环环系统，其中一个苯环与一个或两个单环的环烷基或杂环烷基环或者一个二环的环烷基或杂环烷基环稠合，或其中两个苯环与单环的环烷基或杂环烷基环稠合，并且其中所有上面提到的基团可以任选被一个或多个取代基R`取代，或者Y是

其中R¹、X、A、Z¹、Z²、R⁸、R²、E和p如本文中所定义；

m  是0或1；

n  是0或1；

p  是0或1；

q  是0或1；

r  是0或1；

s  是0至2；并且

t  是0至3。